西北大学的研究人员发现，对于癌症疫苗而言，排列方式与成分同样关键。通过将HPV蛋白的一个小片段重新定位在DNA纳米疫苗上，研究团队显著增强了免疫系统对HPV驱动型肿瘤的攻击力。其中一种特定设计不仅减缓了动物模型中的肿瘤生长、延长了生存期，而且与采用相同成分的其他疫苗版本相比，激发了远多于后者的癌症杀伤T细胞。
在多项研究验证了这一概念后，研究人员将其应用于针对HPV驱动型肿瘤的治疗性癌症疫苗。在他们最新的工作中，他们发现，仅仅调整单个靶向癌细胞的肽的朝向和位置，就能显著增强免疫系统攻击肿瘤的能力。
该研究于2月11日发表在《科学进展》上。
测试球形核酸疫苗
为了探索这一想法，研究团队创建了一种由球形核酸构建的疫苗。球形核酸是一种球状DNA结构，能自然进入免疫细胞并激活它们。然后，他们有意地在几种不同的构型中重新组织了SNA内部的组件。每种版本均在HPV阳性癌症的人源化动物模型以及从头颈癌患者身上获取的肿瘤样本中进行了评估。
其中一种构型明显产生了更优的结果。它减少了动物体内的肿瘤生长，延长了其生存期，并产生了更多数量、高度活跃的杀伤癌细胞的T细胞。研究结果表明，即使是疫苗组件排列方式的微小改变，也能决定纳米疫苗是产生有限的免疫反应，还是产生强大的肿瘤摧毁效果。
这一原则构成了一个新兴领域的基础，即"结构纳米医学"，这一术语由西北大学纳米技术先驱Chad A. Mirkin提出。该领域以Mirkin发明的SNA为核心。
"在构成疫苗的大型复杂药物中，存在着数千个变量，"领导这项研究的Mirkin说道。"结构纳米医学的前景在于，能够从无数种可能性中，识别出能带来最大疗效和最低毒性的构型。换句话说，我们可以从头开始构建更好的药物。"
Mirkin是西北大学化学、化学与生物工程、生物医学工程、材料科学与工程以及医学专业的George B. Rathmann教授。他在温伯格文理学院、麦考密克工程与应用科学学院以及西北大学范伯格医学院任职。他还是国际纳米技术研究所的所长，并且是西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的成员。他与范伯格医学院医学教授、西北医学头颈癌项目肿瘤内科学主任Jochen Lorch博士共同领导了这项研究。
超越传统的疫苗混合方法
传统的疫苗开发通常涉及组合关键成分，而缺乏精确的结构控制。在癌症免疫疗法中，被称为抗原的肿瘤源性分子与被称为佐剂的免疫刺激化合物配对。这些成分被混合在一起，作为单一制剂给药。
Mirkin将此描述为"搅拌机方法"，即各成分缺乏明确的结构组织。
"如果你看看过去几十年药物是如何演变的，我们已经从明确的小分子药物，发展到更复杂但结构较不明确的药物，"Mirkin说。"COVID-19疫苗就是一个很好的例子——没有两个颗粒是相同的。虽然它们非常出色且极其有用，但我们还能做得更好，而且，为了创造最有效的癌症疫苗，我们必须这样做。"
Mirkin实验室的研究表明，将抗原和佐剂排列成精心设计的纳米级结构可以显著改善结果。当配置得当时，与无结构的混合物相比，相同的成分可以在降低毒性的同时产生更强的效果。
该团队已经使用这种结构纳米医学策略设计了针对黑色素瘤、三阴性乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和梅克尔细胞癌的SNA疫苗。这些候选疫苗已在临床前研究中显示出令人鼓舞的结果，并且已有七种基于SNA的药物进入针对多种疾病的人体临床试验阶段。SNA还被应用于超过1000种商业产品中。
增强针对HPV癌症的CD8 T细胞反应
在这项新研究中，研究人员聚焦于人乳头瘤病毒引起的癌症。HPV是大多数宫颈癌的病因，也是越来越多头颈癌的病因。虽然预防性HPV疫苗可以阻止感染，但它们不能治疗已经发展起来的癌症。
为了满足这一需求，研究团队创造了旨在激活CD8"杀手"T细胞的治疗性疫苗，这是免疫系统中最强大的抗癌细胞。每个纳米颗粒都包含一个脂质核心、免疫激活DNA和一个肿瘤细胞中已经存在的HPV蛋白的短片段。
每种版本的疫苗都含有完全相同的成分。唯一的变量是HPV衍生肽（即抗原）的位置和朝向。研究人员测试了三种设计。在一种设计中，肽被隐藏在纳米颗粒内部。在另外两种设计中，它展示在表面。对于表面展示的版本，肽分别通过其N端或C端连接，这种细微的差异会影响免疫细胞如何识别和加工它。
通过N端连接将抗原展示在表面的版本产生了最强的免疫反应。它引发了高达八倍更多的干扰素-γ，这是一种由杀手T细胞释放的重要抗肿瘤信号。这些T细胞在摧毁HPV阳性癌细胞方面效果显著增强。在人源化小鼠模型中，肿瘤生长明显减缓。在来自HPV阳性癌症患者的肿瘤样本中，癌细胞的杀伤效果提高了两到三倍。
"这种效果并非来自添加新成分或增加剂量，"Lorch说。"它来自于以更智能的方式呈现相同的组件。免疫系统对分子的几何形状很敏感。通过优化我们将抗原附着到SNA上的方式，免疫细胞更有效地加工了它。"
以精确性和人工智能重新设计癌症疫苗
Mirkin现在计划重新审视那些显示出潜力但未能在患者中产生足够强免疫反应的早期候选疫苗。通过证明纳米级结构直接影响免疫效力，这项研究为使用现有成分改进治疗性癌症疫苗提供了一个框架。该策略可以加速开发并降低成本。
他还预计人工智能将成为疫苗设计的重要工具。机器学习系统可以快速分析大量的结构组合，以识别最有效的排列方式。
"这种方法即将改变我们配制疫苗的方式，"Mirkin说。"我们可能仅仅因为成分处于错误的构型而错过了完全可接受的疫苗组分。我们可以回溯那些组分，重新构建并将其转化为强效药物。整个结构纳米药物的概念就像一列沿着轨道呼啸前进的重要列车。我们已经证明结构至关重要——始终如此，无一例外。"
这项名为"E711-19的放置和朝向决定结构明确的球形核酸疫苗中CD8+ T细胞反应"的研究得到了美国国家癌症研究所（资助号R01CA257926和R01CA275430）、Lefkofsky家族基金会以及西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的支持。