癌细胞会使用多种策略在治疗中存活，但染色体碎裂因其规模之大而格外突出。这一过程并非随时间推移逐渐累积突变，而是能在单次灾难性事件中制造数十甚至数百个基因改变。其结果是进化急速爆发，可能使肿瘤更难以控制。
染色体碎裂也出人意料地常见。研究表明，大约四分之一癌症显示出此类染色体损伤的迹象，而在某些癌症中，其比例甚至更高。几乎所有的骨肉瘤（一种侵袭性骨癌）都显示出染色体碎裂的证据，许多脑癌也呈现出特别高的水平。
"这项发现最终揭示了点燃癌症中最具侵袭性的基因组重排形式之一的分子‘火花’，"资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授、加州大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心成员Don Cleveland博士说。"通过首先找到染色体断裂的原因，我们现在有了一个新的、可操作的干预点，用以减缓癌症进化。"
N4BP2 如何在微核内断裂 DNA
染色体碎裂始于细胞分裂过程中的错误，这些错误将单个染色体困在称为微核的小型脆弱隔室内。当微核破裂时，内部的染色体便暴露出来。此时，它变得易受核酸酶（可切割DNA链的酶）的攻击。
直到现在，研究人员还不知道是哪种核酸酶触发了这种破坏性链式反应，这使得设计旨在阻止该过程的疗法变得不可能。
为了精确找出罪魁祸首，该团队使用了一种基于成像的筛选方法，系统性地检查了所有已知和预测的人类核酸酶。他们监测了每种酶在活癌细胞中的行为。一种名为N4BP2的酶脱颖而出。它能够独特地进入微核并使内部的DNA碎片化。
随后，研究人员测试了N4BP2是否直接导致染色体碎裂。当他们从脑癌细胞中移除这种酶时，染色体破碎现象急剧下降。相反，当他们迫使N4BP2进入细胞核时，即使在其他方面健康的细胞中，完整的染色体也会断裂开来。
"这些实验向我们表明，N4BP2不仅与染色体碎裂相关，它本身足以导致该现象，"第一作者、加州大学圣地亚哥分校博士后研究员Ksenia Krupina博士说。"这是关于灾难性染色体断裂如何开始的第一个直接分子解释。"
与侵袭性肿瘤和染色体外DNA的关联
该团队还检查了跨越多种肿瘤类型的一万多个癌症基因组。N4BP2活性水平较高的癌症显示出显著更多的染色体碎裂和大规模结构重排。这些肿瘤还含有增多的染色体外DNA（ecDNA），这是一种环状DNA片段，通常携带促癌基因，并与侵袭性生长和治疗耐药性密切相关。
富含ecDNA的肿瘤属于最难治疗的类型。因此，ecDNA引起了重大的科学兴趣，并被美国国家癌症研究所和英国癌症研究中心列为"癌症大挑战"项目之一。新发现表明，ecDNA并非一个独立现象，而是染色体碎裂的下游结果。通过将N4BP2置于这一过程的起始点，该研究突出了一个关键的切入点，用于理解和潜在地控制某些最不稳定和最危险形式的癌症基因组不稳定性。
"了解触发染色体碎裂的机制为我们提供了一种新的思路来思考如何阻止它，"Cleveland说。"通过靶向N4BP2或其激活的通路，我们或许能够限制使肿瘤得以适应、复发和产生耐药性的基因组混乱。"
本研究的其他合著者包括加州大学圣地亚哥分校的Alexander Goginashvili、Michael W. Baughn、Stephen Moore、Christopher D. Steele、Amy T. Nguyen、Daniel L. Zhang、Prasad Trivedi、Aarti Malhotra、David Jenkins、Andrew K. Shiau、Yohei Miyake、Tomoyuki Koga、Shunichiro Miki、Frank B. Furnari和Ludmil B. Alexandrov，以及剑桥大学和威康桑格研究所的Jonas Koeppel和Peter J. Campbell。
该研究部分由美国国立卫生研究院资助（项目编号：R35GM122476, R01 ES030993-01A1, R01ES032547-01, U01CA290479-01, R01CA269919-01, R56 NS080939 和 R01 CA258248）。