一项突破性新研究发现，原本被认为仅负责分子核孔转运的Nup98蛋白，在保护DNA最脆弱区域方面起着至关重要的作用。该蛋白通过在异染色质致密区域内包裹受损DNA形成液滴状"气泡"，安全护送受损片段至修复区，并精准调控高风险修复蛋白的介入时机。这种精密协调机制可防止引发癌症或加速衰老的基因错误。
在国立卫生研究院、国家科学基金会和美国癌症协会的支持下，研究人员揭示Nup98在细胞核深处形成液滴状结构。这些“凝聚体”在称为异染色质的区域充当受损DNA链的保护泡——异染色质区域的遗传物质高度紧密，使得进行精确修复尤为困难。
异染色质——Chiolo研究的主要焦点——充满了重复的DNA序列，使细胞容易混淆不同的DNA片段。Nup98的液滴帮助将受损部分从该致密区域提升出来，创造一个可以精确修复的安全空间，从而减少可能导致癌症的遗传混淆几率。
研究人员还发现，Nup98有助于动员紧密包裹的异染色质中的损伤位点，使其能够到达细胞核内更安全的修复区域。
协调修复团队
在DNA修复中时机至关重要，Nup98最重要的作用之一是知道何时说"还未到时候"。
这种蛋白质的液滴状凝聚体充当受损DNA的临时屏障，阻止某些修复蛋白过早介入引发问题。其中一种名为Rad51的蛋白若在修复过程早期介入，可能错误连接DNA片段。
"Nup98液滴将Rad51隔离在外，直到其他机制完成正确DNA片段的对齐工作，"Chiolo解释道。"只有当受损的异染色质转移到不同的核空间后，Rad51才能安全完成修复。"
通过协调这种精心分阶段的过程，Nup98帮助细胞避免危险的基因重排——这是维持基因组稳定性、减缓导致癌症和衰老进程的关键环节。
对癌症及治疗的意义
尽管研究人员研究的是果蝇细胞，但这些发现有助于解释类似DNA修复机制在人类中的工作原理。果蝇的许多DNA修复机制在不同物种间具有共通性，使其成为理解基因组稳定性的强大模型。
Nup98的发现可能产生实际影响，尤其对于急性髓系白血病等疾病——已知Nup98突变在其中发挥作用。通过阐明Nup98如何指导DNA修复，科学家希望揭示其突变为何如此危险，以及如何在靶向治疗中利用这些突变破坏癌细胞。
"最终，我们或许还能将导致癌症（特别是急性髓系白血病）的Nup98突变转化为治疗靶点——通过特异性破坏携带突变的细胞，或使突变蛋白的有害功能失活，"Merigliano表示。
该团队还看到了长期治疗潜力：增强或模拟Nup98的保护功能可降低基因组不稳定风险，这不仅是癌症的主要诱因，也是衰老及其他基因组不稳定疾病的重要因素。