前列腺癌侵袭性的早期驱动因素

“前列腺肿瘤失去对雄激素受体依赖的患者预后不良。我们的研究结果为肿瘤发生这种转变的患者提出了一种治疗方法，”资深研究作者、密歇根大学罗格尔癌症中心 Wicha Family 肿瘤学教授 Joshi J. Alumkal 医学博士表示。

这项工作推进了早期研究，该研究发现前列腺癌细胞经历了一个称为谱系可塑性的过程，在此过程中它们对靶向雄激素受体（前列腺癌的一个关键靶点）产生耐药性。这种摆脱雄激素受体依赖的转变是一个连续过程，癌细胞呈现出不同于大多数依赖雄激素受体的典型前列腺癌的特性。

在这项由 Zhi Duan 博士领导并发表在《Journal of Clinical Investigation》上的新研究中，该团队探究了哪些因素可能导致这种转变的发生。他们确定了基因 PROX1，它在决定正常细胞和癌细胞的细胞特性中都发挥作用。团队发现，当前列腺癌细胞转变为另一种特性时，PROX1 的表达会显著升高。

他们关于 PROX1 的研究始于对经历了谱系可塑性的患者肿瘤活检组织的检测。PROX1 是最显著上调的基因。通过检测数百个处于谱系可塑性连续过程中的患者肿瘤，他们确认 PROX1 是谱系可塑性的早期标志物。事实上，他们发现雄激素受体活性低的肿瘤（称为双阴性前列腺癌）以及完全失去雄激素受体表达的肿瘤（称为神经内分泌前列腺癌）都会激活 PROX1。

在额外的实验中，该团队在前列腺癌患者肿瘤数据集中显示 PROX1 的表达与雄激素受体的表达呈负相关。向前列腺癌细胞中添加 PROX1 也会关闭雄激素受体。

“我们认为 PROX1 在调控雄激素受体。这可能解释了为什么当肿瘤经历谱系可塑性并脱离典型的腺性前列腺癌特性时，雄激素受体会被关闭，” Alumkal 说。

接下来，该团队通过遗传学方法在双阴性前列腺癌细胞和神经内分泌前列腺癌细胞中消除了 PROX1 的表达。随后，细胞停止生长并开始死亡，这表明靶向 PROX1 可能是控制这些肿瘤的有效方法。

一个挑战在于 PROX1 是一种转录因子，这意味着它的功能是开启基因，而这类蛋白质以其难以通过药物靶向而闻名。为了寻找变通方法，该团队转而研究 PROX1 的相互作用蛋白。

“我们检测了与 PROX1 结合的蛋白质。其中最主要的合作伙伴是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。我们认为这属于关联内疚。我们假设 HDAC 可能与 PROX1 协同作用，并且靶向 HDAC 可能相当于靶向 PROX1，” Alumkal 说。

已知 HDAC 在癌症中发挥重要作用，并且已有几种 HDAC 抑制剂被美国食品和药物管理局批准用于前列腺癌以外的其他癌症。

该团队发现，表达 PROX1 的前列腺癌细胞对 HDAC 抑制剂非常敏感，用这些药物治疗会耗尽 PROX1 蛋白。随着 PROX1 表达下降，肿瘤细胞死亡。这种效果与该团队通过遗传学方法从细胞中移除 PROX1 时相似。

“我们的工作表明 PROX1 是脱离雄激素受体依赖的一个重要早期驱动因子。HDAC 抑制剂可以阻断 PROX1 并降低那些已脱离雄激素受体依赖的侵袭性前列腺肿瘤模型的存活率。我们的研究结果表明，对于侵袭性前列腺癌亚型（治疗选择很少）的患者，应优先考虑将此类药物纳入临床试验，” Alumkal 说道。

其他作者：Mingchen Shi, Anbarasu Kumaraswamy, Dong Lin, Dhruv Khokhani, Yong Wang, Chao Zhang, Fiana Flores, Eva Rodansky, Olivia A. Swaim, William K. Storck, Hannah Beck, Radhika A. Patel, Erolcan Sayar, Brian P. Hanratty, Hui Xue, Xin Dong, Zoe R. Maylin, Rensheng Wan, David A. Quigley, Martin Sjostrom, Ya-Mei Hu, Faming Zhao, Zheng Xia, Siyuan Cheng, Xiuping Yu, Felix Y. Feng, Li Zhang, Rahul Aggarwal, Eric J. Small, Visweswaran Ravikumar, Arvind Rao, Karan Bedi, John K. Lee, Colm Morrissey, Ilsa Coleman, Peter S. Nelson, Eva Corey, Aaron Udager, Ryan Rebernick, Marcin P. Cieslik, Arul M. Chinnaiyan, Joel A. Yates, Michael C. Haffner, Yuzhuo Wang

本研究资金来自美国国立卫生研究院 (NIH) 基金 CA251245、CA282005、CA186786、P30CA046592、T90DE030859、GM147365、CA214955-01A1、CA274336、P50CA97186、CA163227；美国国防部 (DoD) 基金 W81XWH-22-1-0833、HT94252410252、W81XWH2110539；癌症研究联合研究所 (Joint Institute for Cancer Research)、前列腺癌基金会 (Prostate Cancer Foundation)、加拿大卫生研究院 (Canadian Institutes of Health Research)、Terry Fox 研究所 (Terry Fox Research Institute)、加拿大癌症协会 (Canadian Cancer Society)、BC癌症基金会 (BC Cancer Foundation)、Smith Family Scholar 奖、Sheppard Family 基金会、Benioff 前列腺癌研究计划、Silver Family 创新基金会、美国国家科学基金会 (NSF) 基金 2152776、前列腺癌研究所 (Institute for Prostate Cancer Research)