科学家发现可预防阿尔茨海默病的糖开关

糖原通常被视为储存在肝脏和肌肉中的储备能量源。虽然大脑中也存在少量糖原，特别是在称为星形胶质细胞的辅助细胞中，但其在神经元中的作用长期被认为可忽略不计。"这项新研究挑战了这一观点，且其影响十分深远，"该研究的资深科学家Pankaj Kapahi博士教授表示。"储存的糖原并非静止存在于大脑中；它参与了病理过程。"

由博士后研究员Sudipta Bar博士领导的研究团队发现，在果蝇和人类的tau蛋白病（包括阿尔茨海默病在内的一组神经退行性疾病）模型中，神经元会积累过量的糖原。更重要的是，这种积聚似乎会促进疾病进展。Bar指出，tau蛋白（这种在阿尔茨海默病患者脑中形成缠结的臭名昭著蛋白）似乎会与糖原发生物理结合，将其捕获并阻止其分解。

当糖原无法分解时，神经元就失去了管理氧化应激的关键机制，而氧化应激是衰老和神经退行性变的核心特征。通过恢复糖原磷酸化酶（GlyP）的活性（该酶启动糖原分解过程），研究人员发现他们能够减轻果蝇和人源干细胞分化神经元中与tau蛋白相关的损伤。

在这些酶活性支持的神经元中，糖分子并未被用作产能燃料，而是被重新导向磷酸戊糖途径（PPP）——这是生成NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）和谷胱甘肽的关键通路，这两种分子具有抗氧化应激的保护作用。"通过增强GlyP活性，脑细胞能更有效地清除有害活性氧，从而减少损伤，甚至延长tau蛋白病模型果蝇的寿命，"Bar解释道。

更令人鼓舞的是，研究团队证实饮食限制（DR）——一种著名的延长寿命干预措施——能自然增强GlyP活性并改善果蝇的tau蛋白相关病理结果。他们进一步使用8-Br-cAMP分子在药理学上模拟了这些效应，表明通过药物激活这种糖清除系统可能重现DR的益处。"这项工作或许能解释为什么如今广泛用于减肥的GLP-1药物在对抗痴呆症方面展现潜力，可能是通过模拟饮食限制实现的，"Kapahi补充道。

研究团队还在额颞叶痴呆（FTD）患者来源的人神经元中证实了类似的糖原积累及GlyP的保护作用，增强了转化疗法的可行性。Kapahi强调该研究凸显了果蝇模型系统在揭示代谢失调如何影响神经退行性变方面的强大价值。"在这个简单生物体中的研究使我们能更有针对性地深入探索人神经元机制，"他表示。

Kapahi同时指出巴克研究所高度协作的氛围是此项工作的重要促成因素。其实验室凭借在果蝇衰老和神经退行性变领域的专长，整合了Schilling实验室和埃默里大学Seyfried实验室的蛋白质组学专业技术，以及擅长人源诱导性多能干细胞（iPSCs）与神经退行性变研究的Ellerby实验室资源。

Kapahi总结道，这项研究不仅揭示糖原代谢是大脑中"意想不到的英雄"，更为阿尔茨海默病及相关疾病的治疗开辟了新方向。"通过发现神经元管理糖分子的机制，我们可能发掘出一种新型治疗策略：靶向细胞内部化学环境来对抗衰老相关衰退，"他阐述道。"随着社会持续老龄化，此类发现带来了希望——更好地理解（或许还能重新平衡）大脑隐藏的糖代谢密码，可能为对抗痴呆症解锁强有力的工具。"

共同作者：其他巴克研究所合作者包括Kenneth A. Wilson, Tyler A.U. Hilsabeck, Sydney Alderfer, Jordan B Burton, Samah Shah, Anja Holtz, Enrique M. Carrera, Jennifer N. Beck, Jackson H Chen, Grant Kauwe, Tara E. Tracy, Birgit Schilling和Lisa M. Ellerby。外部合作者包括埃默里大学医学院神经退行性疾病中心的Eric B. Dammer, Fatemeh Seifar和Nicholas T. Seyfried（佐治亚州亚特兰大），以及埃默里大学医学院生物化学系的Ananth Shantaraman（佐治亚州亚特兰大）。

致谢：本研究获得美国国立卫生研究院（NIH）基金R01AG038688、R21AG054121、AG045835、R01AG071995、R01AG070193、T32AG000266-23、R01AG061879、P01AG066591和1S10 OD016281资助；同时获得Hevolution基金会、美国衰老研究联合会、Larry L. Hillblom基金会以及Alex与Bob Griswold颁发的Catalyst^X奖支持。