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北京前沿科学技术研究院（简称“北前科学院”）成立于2016年9月，北前科学院，是由北京中科光析科学技术研究所，北检（北检）检测技术研究院，标检（北京）质量检测中心等科研单位，组建成立的独立科学科研机构，致力于前沿科学领域的研究与创新人才培养，科学技术转移孵化等，世界前沿新科学普及传播。 更多简介 +
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根据纽约大学牙科学院疼痛研究中心研究并发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一项研究，复方——2700万种潜在新药的筛选结果之一——逆转了四种慢性疼痛非临床研究类型
这种小分子与钙通道的一个区域结合，直接调节，在没有任何不良副作用的情况下表现出色，提供了治疗疼痛的药物和数据
根据YUPain研究中心主任、NYUDentistry分子病理生物学教授RajeshKhanna的说法，钙通道在主要信号传导中显示了一个中心的信号，部分是通过释放神经递质如谷氨酸和GABA——“内源性信号的电流”Cav22（或N型）钙通道是临床上可用的药物的靶点，包括广泛用于治疗癫痫神经损伤的阿巴喷丁（包括Neurotin的品牌溶液）和瑞格巴林（Lyrica）
Gabapentin通过结合CAV2的外侧来减轻疼痛2钙通道，影响通道活性然而，与许多主要药物一样，加巴喷丁也有副作用“以最小的副作用开发有效的疼痛管理至关重要，但创造新的治疗方法具有挑战性，”PNAS研究的创始人Khanna说“我们的注意力直接集中在与疼痛有关的蛋白质上。”
在通道内
Khanna长期以来一直对收集的RMP2感兴趣，因为它是Cav2的调节器2从内侧与通道结合的钙通道他和他的同事们发现了一种来源于CRMP2的肽（氨基酸的全部区域），它可以将CRMP2从钙通道中分离出来当这种被称为钙通道结合结构域3（CBD3）的肽被输送到细胞时，它会根据抗体进行反应，阻断CRMP2与钙通道内部的结合这导致钙通道中的钙化物减少，神经传导减少，这转化为临床研究中的疼痛减少
肽是合成药物的基础，因为它们在人体内的活性较低且容易降解，因此我们可以在CBD3的基础上创建一种全分子药物从构成CBD3肽的15种氨基酸开始，他们与研究表明更能抑制钙离子流动和减轻疼痛的两种氨基酸进行了比较
Khanna说：“在这一点上，我们发现这两种氨基酸可以成为设计小分子的构建块。”从2700万到一
在与匹兹堡大学的同事们的合作中，研究人员进行了一次大规模的计算机模拟，筛选了一个700万份的文库，以寻找能够“匹配”BD3氨基酸的小分子
模拟将该库缩小到77种化合物，已有六项实验表明，这些化合物降低了钙通量这进一步降低了体重，通过电理学评估体重，以测量通过钙通道的减少的直流电流
一种化合物，即CBD3063，作为最有可能引起疼痛的候选药物出现生物化学测试表明，CBD3063破坏了CaV2之间的相互作用2钙通道和CRMP2蛋白，减少通道中的钙含量，并增加神经递质的释放
“许多科学家已经筛选出了复杂的细胞库，但一直试图阻断来自外部的钙通道。我们的目标，CRMP2中的两种氨基酸，在细胞内部，这种间接的方法可能会使我们的成功，”Khanna说
四个实验室，四种疼痛类型
Khanna的实验室用小鼠模型对BD3063进行了与损伤相关的疼痛测试该化合物能有效减轻雄性和雌性小鼠的疼痛，值得注意的是，在用加巴喷丁进行的头对头测试中，研究人员发现CBD3063（1至10mg）比加巴喷汀（30mg）少得多为了探索CBD3063是否有助于缓解不同程度的慢性疼痛，Khanna与弗吉尼亚大学、密歇根州立大学和罗格斯大学的研究人员合作合作者进行了一项类似的研究，即给予CBD3063治疗动物模型，以及化疗诱导的神经病变、炎症因子和三叉神经痛——所有这些都成功地逆转了疼痛，类似于巴喷丁
但与加巴喷丁不同，CBD3063的使用没有副作用，包括吞咽、认知改变、记忆和学习障碍、心率和呼吸改变
下一步是什么
研究人员正在对CBD3063进行经济研究，对化学成分进行再融资，并增加了研究成分安全性和评估耐受性的试验
从长远来看，他们希望将BD3063衍生药物用于临床试验，以提供安全有效的止痛新选择
Khanna说：“识别这种一流的小分子已经是超过15年研究的基础。尽管我们的研究之旅仍在继续，但我们认为这是一个成功的机会，也是有效管理芯片的重要信息。”
其他作者包括KimberlyGomez、TylerNelson、HeatherAllen、AidaAlderon Rivera、SaraHestehave、ErickRodr和iacute；纽约大学校长研究中心的guezPalma、PazDuran、SantiagoLoyaLopez、Samantha Perez Miller和MayKhannao；云南医学院；纽约大学化学系Handoko和ParamjitArorao；匹兹堡大学的UlisesSantigoa和CarlosCamachoo；袁舟，安吉多拉姆，以及来自亚利桑那大学的AudeCheeveleo；罗格斯大学UpasanaKumar、RoryShields、WanhongZuo、HuijuanHu和OlgaKorczeniewskao；EdaKoseli、BryanMcKiver和M弗吉尼亚大学；丹尼斯·朱维利桑和新英格兰大学的国王；密歇根州立大学的Kufreobong Inyang和GeoffroyLaumet；重庆医科大学董志然、易路、夏柳；Marcel PatekofBrightRockPathLLC；和AubinMoutalofSt路易斯大学
该研究由国家卫生研究所（NS098772、NS120663、DA042852、NS119263、GM115384、NS121776、NS121259、P30GM145497和R01CA219637）共同支持
来源:
Materials provided by
New York University.
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参考:
2024-09-15
2024-09-15
2024-09-15
2024-09-15
2024-09-15
