研究人员设计了一种新的方法来寻找用于靶向治疗疾病的蛋白质

多伦多大学和西奈健康中心的研究人员创建了一个新的平台来识别可以用来控制其他蛋白质稳定性的蛋白质，这是一种新的但基本上没有实现的疾病治疗方法

研究人员开发了一种方法来询问整个人类蛋白质组中的“效应”蛋白，这种蛋白可以通过诱导接近来影响其他蛋白质的稳定性。这项研究标志着研究人员首次在这种规模上寻找效应蛋白，并确定了许多可用于治疗的新效应物

“我们在14000个基因中发现了600多种新的效应蛋白，”该研究的第一作者、美国大学唐纳利细胞和生物分子研究中心的客座科学家Juline Poison说。“超过200种新的效应器可以有效降解其靶蛋白，而大约400种效应器能够稳定人工靶蛋白，从而增加其丰度。”

这项研究发表在《自然》杂志上，该研究涉及西奈健康公司鲁南菲尔德-塔能鲍姆研究所的研究人员

“通过诱导接近靶向蛋白质是生物医学研究的一个新的、有前景的领域，”该研究的首席研究员、唐纳利中心和特默蒂医学院分子遗传学副教授Mikko Taipale说

“我们不仅发现了值得进一步研究的新效应物用于药物发现，还开发了一种合成平台，可用于进行无偏见的、全蛋白质组的诱导邻近筛选，以继续扩大效应蛋白库。”

目前用于靶向蛋白降解和稳定的效应物分别是E3泛素连接酶（E3）和去泛素酶（DUBs）。E3是一种将泛素分子转移到靶蛋白的酶，靶蛋白本质上标记蛋白质以供蛋白体消化。另一方面，DUB酶从蛋白质上去除泛素标签，从而防止蛋白质被蛋白体识别和降解

研究结果表明，E3降解与其接触的靶蛋白的程度差异很大。研究团队甚至发现了四种他们称之为“愤怒的E3”，无论其他因素如何，如目标在细胞内的位置，它们都会持续降解目标

一个特别令人惊讶的发现是，靶向蛋白质降解的一些最强效应物是E2结合酶，而不是E3。这些与E3的不同之处在于，它们参与蛋白质降解的早期步骤，并且不直接与靶蛋白结合

因为E2被认为不容易被药用，直到最近它们才被用于靶向蛋白质降解。然而，它们代表了比目前使用的效果器更强的效果器尚未开发的潜力

该研究表明，探索整个蛋白质组的诱导接近性为治疗干预提供了巨大的机会。KLHL40是已鉴定的效应物之一，可能被劫持用于靶向蛋白质稳定以治疗骨骼肌疾病。研究团队还发现，FBXL12和FBXL15效应物的靶向蛋白降解在治疗慢性粒细胞白血病方面尤其有用

靶向蛋白降解和稳定是药物发现的创新方法，迄今为止一直受到“蛋白对问题”的困扰，即无法准确预测靶蛋白的最佳效应。将靶蛋白与正确的效应器匹配对于成功、安全地促进组织中的降解和稳定过程至关重要