研究人员发现了具有治疗前景的巨型病毒的关键功能

20世纪初，抗生素药物成为治疗细菌感染的流行药物，并成为人类健康的变革工具。在本世纪中叶，新型抗生素在药物的黄金时代得到了定期开发

但随后细菌进化了。他们找到了新的方法来逃避抗生素治疗，使许多药物变得无用。随着新的抗生素来源的枯竭，细菌感染升级为今天抗生素耐药性的全球健康危机

科学家们现在寻求一个不同寻常的盟友，病毒，来帮助对抗这种日益严重的威胁。最近，研究人员将重点放在噬菌体病毒上，将其作为治疗和消除抗生素耐药性细菌的新工具；最近发现的具有超大基因组特征的病毒&mdash；它可以被用作特殊的递送剂，不仅可以杀死细菌，还可以被设计成将抗生素直接递送到感染源

但为了通过噬菌体提供新的治疗方法，科学家必须首先了解这些神秘病毒内部非同寻常的生物组成和机制

加州大学圣地亚哥生物科学学院的研究人员及其在加州大学伯克利分校创新基因组研究所和曼谷朱拉隆功大学的同事在破译巨型噬菌体中的几个关键功能方面迈出了实质性的一步

加州大学圣地亚哥分校生物科学学院教授、发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇新论文的资深作者Joe Pogliano说：“这些巨型噬菌体的基因组很大，理论上可以被操纵来携带更有效地杀死细菌的有效载荷。”。“问题是它们的基因组是封闭的，所以不容易获取。但现在我们已经发现了它的一些关键元素。”

如论文所述，由生物科学学院研究生Chase Morgan领导的研究重点是大型黑猩猩病毒科噬菌体，这些噬菌体被发现可以在细菌内部复制，形成一个类似于人类和其他活生物体细胞内细胞核的隔间。Chimalliviridae的细胞核状隔间分离并选择性地导入某些蛋白质，使其能够在宿主细菌内复制。但这一过程是如何展开的，一直是这个过程中令人困惑的一部分

Morgan和他的同事使用新的遗传和细胞生物学工具，鉴定了一种关键蛋白质，他们将其命名为“黑猩猩病毒a的蛋白质导入者”，即PicA，它充当一种夜总会保镖，通过允许一些人进入细胞核，但拒绝其他人进入细胞核来选择性地运输蛋白质。他们发现，PicA可以协调货物蛋白在噬菌体细胞核保护壳中的运输

Morgan说：“这种病毒能够建立这种极其复杂的结构和运输系统，这真的很神奇，这是我们以前从未见过的。”。“我们所认为的复杂生物学通常是为人类和我们数以万计的基因的高等生命形式保留的，但在一个只有大约300个基因的相对较小的病毒基因组中，我们看到了功能相似的过程。这可能是我们所知的最简单的选择性转运系统。”

使用CRISPRi ART，一种用于研究基因组的可编程RNA工具，研究人员能够证明PicA是黑猩猩病毒科细胞核发育和复制过程的重要组成部分

“如果没有RNA靶向CRISPR技术的简单性和多功能性，直接询问和回答这些问题几乎是不可能的。我们真的很高兴看到这些工具如何解开噬菌体基因组编码的奥秘，”合著者本·阿德勒说，他是在诺贝尔奖获得者CRISPR先驱詹妮弗·杜德纳手下工作的博士后学者

数十亿年来，细菌和病毒一直在进行一场军备竞赛，每一种都在进化以对抗对方的适应。研究人员表示，复杂的PicA运输系统是这种激烈的、持续的进化竞争的结果。该系统已经进化为高度灵活和高度选择性，只允许关键的有益元素进入细胞核。如果没有PicA系统，细菌的防御蛋白会在体内发挥作用，破坏病毒的复制过程

随着新兴病原体倡议和加州大学圣地亚哥分校噬菌体应用与治疗创新中心的科学家们努力为最终对噬菌体进行基因编程以治疗各种致命疾病奠定基础，这些信息至关重要

“我们以前真的不了解蛋白质输入系统是如何工作的，也不了解哪些蛋白质参与其中，所以这项研究是了解这些噬菌体成功复制的关键过程的第一步，”生物科学学院研究生Emily Armbruster说，她是论文的合著者。“我们对这些基本系统了解得越多，就越能更好地设计噬菌体用于治疗。”

此类基因编程病毒的未来目标包括铜绿假单胞菌，众所周知，铜绿假单胞杆菌会导致潜在的致命感染，并对医院患者构成风险。其他有希望的靶点包括大肠杆菌和克雷伯菌，它们会导致慢性和反复感染，在某些情况下会进入血液，危及生命