Dogma-挑战端粒的发现可能为癌症治疗提供新的见解

匹兹堡大学和UPMC Hillman癌症中心研究人员领导的一项新研究表明，一种名为PARP1的酶参与了端粒的修复，端粒是保护染色体顶端的DNA长度，破坏这一过程会导致端粒缩短和基因组不稳定，从而导致癌症

PARP1的工作是基因组监测：当它检测到DNA中的断裂或损伤时，它会在特定的蛋白质中添加一种名为ADP核糖的分子，该分子充当灯塔，募集其他修复断裂的蛋白质。这项新发现发表在《自然结构与生物学》杂志上；分子生物学，是PARP1也作用于端粒DNA的第一个证据，为理解和改进PARP1抑制癌症疗法开辟了新的途径

“没有人认为DNA上的ADP核糖基化是可能的，但最近的发现挑战了这一教条，”皮特分子药理学副教授、UPMC Hillman研究员罗德里克·奥沙利文博士说。“PARP1是癌症研究中最重要的生物医学靶点之一，但人们认为靶向这种酶的药物只作用于蛋白质。现在我们知道PARP1也会修饰DNA，它改变了游戏规则，因为我们可以潜在地靶向PARP1生物学的这一方面来改善癌症的治疗。”

在正常细胞中，当细胞分裂时，DNA复制过程中会自然发生基因组损伤，PARP1在修复这些错误方面发挥着重要作用。但是，尽管健康细胞还有其他DNA修复途径可以依靠，BRCA缺陷型癌症；包括许多乳腺和卵巢肿瘤&mdash；严重依赖PARP1，因为它们缺乏BRCA蛋白，BRCA蛋白控制最有效的DNA修复形式，即同源复制

奥沙利文说：“当癌症细胞不能产生BRCA蛋白时，它们就会依赖PARP1参与的修复途径。”。“因此，当你抑制PARP1时，这是几种已获批准的癌症药物的机制，癌症细胞没有可用的修复途径，它们就会死亡。”

尽管科学家在大约60年前就发现了PARP1在蛋白质ADP-核糖基化中的作用，但奥沙利文和他的合作者、牛津大学威廉·邓恩爵士病理学学院教授、PARP1专家Ivan Ahel博士有一种预感，即对这种酶及其在细胞中的作用还有更多的了解

奥沙利文和他的团队，由皮特医学科学家培训项目的研究生Anne Wondisford博士领导，首先将正常人类细胞与PARP1缺陷细胞进行了比较。使用与ADP核糖结合的特殊抗体和端粒特异性探针，他们发现ADP核糖在正常细胞中附着在端粒DNA上，但在PARP1缺陷细胞中不附着，这表明这种酶负责DNA的ADP核糖基化

接下来，他们将正常细胞与缺乏另一种酶TARG1的细胞进行了比较，TARG1可以去除ADP核糖。在缺乏TARG1的情况下，ADP核糖在端粒处积累，导致端粒复制中断和端粒过早缩短

为了证明这些端粒缺陷是由端粒DNA的修饰引起的，O’Sullivan和他的团队将功能与PARP1相似的细菌酶放入人类细胞中

“我们使用了一个指导系统来指导酶只在端粒添加ADP核糖，而不在基因组的其他地方添加，”O'Sullivan说。“我们发现，如果我们用ADP核糖加载端粒，它们的完整性会显著受损，它可以在几天内杀死细胞。”

O'Sullivan假设ADP核糖通过破坏一种保护端粒的保护结构，即保护蛋白，来影响端粒的完整性，但还需要更多的研究来证实这一点

奥沙利文说：“靶向PARP1是癌症治疗的一大成功案例，但一些患者对PARP1抑制剂产生耐药性。”。“我对这项研究感到兴奋，因为我们发现了PARP1生物学的一些新东西，这产生了一大堆新问题，可以帮助我们开发针对PARP1的新方法或微调我们现有的疗法。我们正处于令人兴奋的事情的开始，还有很多东西需要探索。”

该研究的其他作者是Sandra Schamus Haynes、Ragini Bhargava博士和Patricia Opresko博士，他们都是Pitt和UPMC的成员；Junyeop Lee和Jaewon Min，博士，均来自哥伦比亚大学；Robert Lu博士和Hilda Pickett博士，均来自悉尼大学；以及牛津大学的Marion Schuller和Josephine Groslabert