A new study led by University of Pittsburgh and UPMC Hillman Cancer Center researchers shows that an enzyme called PARP1 is involved in repair of telomeres, the lengths of DNA that protect the tips of chromosomes, and that impairing this process can lead
匹兹堡大学和UPMC Hillman癌症中心研究人员领导的一项新研究表明，一种名为PARP1的酶参与了端粒的修复，端粒是保护染色体顶端的DNA长度，破坏这一过程会导致端粒缩短和基因组不稳定，从而导致癌症
PARP1的工作是基因组监测：当它检测到DNA中的断裂或损伤时，它会在特定的蛋白质中添加一种名为ADP核糖的分子，该分子充当灯塔，募集其他修复断裂的蛋白质。这项新发现发表在《自然结构与生物学》杂志上；分子生物学，是PARP1也作用于端粒DNA的第一个证据，为理解和改进PARP1抑制癌症疗法开辟了新的途径
“没有人认为DNA上的ADP核糖基化是可能的，但最近的发现挑战了这一教条，”皮特分子药理学副教授、UPMC Hillman研究员罗德里克·奥沙利文博士说。“PARP1是癌症研究中最重要的生物医学靶点之一，但人们认为靶向这种酶的药物只作用于蛋白质。现在我们知道PARP1也会修饰DNA，它改变了游戏规则，因为我们可以潜在地靶向PARP1生物学的这一方面来改善癌症的治疗。”
在正常细胞中，当细胞分裂时，DNA复制过程中会自然发生基因组损伤，PARP1在修复这些错误方面发挥着重要作用。但是，尽管健康细胞还有其他DNA修复途径可以依靠，BRCA缺陷型癌症；包括许多乳腺和卵巢肿瘤&mdash；严重依赖PARP1，因为它们缺乏BRCA蛋白，BRCA蛋白控制最有效的DNA修复形式，即同源复制
奥沙利文说：“当癌症细胞不能产生BRCA蛋白时，它们就会依赖PARP1参与的修复途径。”。“因此，当你抑制PARP1时，这是几种已获批准的癌症药物的机制，癌症细胞没有可用的修复途径，它们就会死亡。”尽管科学家在大约60年前就发现了PARP1在蛋白质ADP-核糖基化中的作用，但奥沙利文和他的合作者、牛津大学威廉·邓恩爵士病理学学院教授、PARP1专家Ivan Ahel博士有一种预感，即对这种酶及其在细胞中的作用还有更多的了解
奥沙利文和他的团队，由皮特医学科学家培训项目的研究生Anne Wondisford博士领导，首先将正常人类细胞与PARP1缺陷细胞进行了比较。使用与ADP核糖结合的特殊抗体和端粒特异性探针，他们发现ADP核糖在正常细胞中附着在端粒DNA上，但在PARP1缺陷细胞中不附着，这表明这种酶负责DNA的ADP核糖基化接下来，他们将正常细胞与缺乏另一种酶TARG1的细胞进行了比较，TARG1可以去除ADP核糖。在缺乏TARG1的情况下，ADP核糖在端粒处积累，导致端粒复制中断和端粒过早缩短
为了证明这些端粒缺陷是由端粒DNA的修饰引起的，O’Sullivan和他的团队将功能与PARP1相似的细菌酶放入人类细胞中
“我们使用了一个指导系统来指导酶只在端粒添加ADP核糖，而不在基因组的其他地方添加，”O'Sullivan说。“我们发现，如果我们用ADP核糖加载端粒，它们的完整性会显著受损，它可以在几天内杀死细胞。”
O'Sullivan假设ADP核糖通过破坏一种保护端粒的保护结构，即保护蛋白，来影响端粒的完整性，但还需要更多的研究来证实这一点
奥沙利文说：“靶向PARP1是癌症治疗的一大成功案例，但一些患者对PARP1抑制剂产生耐药性。”。“我对这项研究感到兴奋，因为我们发现了PARP1生物学的一些新东西，这产生了一大堆新问题，可以帮助我们开发针对PARP1的新方法或微调我们现有的疗法。我们正处于令人兴奋的事情的开始，还有很多东西需要探索。”该研究的其他作者是Sandra Schamus Haynes、Ragini Bhargava博士和Patricia Opresko博士，他们都是Pitt和UPMC的成员；Junyeop Lee和Jaewon Min，博士，均来自哥伦比亚大学；Robert Lu博士和Hilda Pickett博士，均来自悉尼大学；以及牛津大学的Marion Schuller和Josephine Groslabert