GoT ChA：新工具揭示基因突变如何影响细胞

威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的研究人员共同领导的一个团队开发了一种先进的方法来揭示基因突变如何破坏DNA的正常包装。这些改变细胞中基因活动模式的结构变化被称为表观遗传变化，可导致恶性肿瘤

发表在《自然》杂志上的一篇论文中描述的新方法为生物学家提供了一个强大的工具，可以应用于许多研究领域，从基础细胞生物学到癌症起源的研究。研究人员用它来说明一种常见的基因突变是如何对两种罕见的血癌产生影响的，从而证明了这一新方法

“这项新技术应该允许在癌症和相关疾病的背景下对突变和表观遗传学改变之间的联系进行广泛的未来探索，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院血液学和医学肿瘤学部的医学教授、纽约基因组中心的核心教员Dan Landau博士说

这项研究由Franco Izzo博士共同领导，他在研究期间是Landau实验室的博士后研究员，现在是西奈山伊坎医学院的助理教授

这项新成果是Landau研究小组一系列单细胞图谱创新中的最新成果。这种方法也称为“单细胞多组学”方法，使研究人员能够表征DNA突变、基因活性模式、细胞表面蛋白和其他信息层；所有这些都在一个单独的细胞中，使用自动化一次处理数千个细胞

相比之下，较老的方法用于批量样本，这些样本通常包含不同细胞类型的混合物以及突变和非突变细胞&mdash；极大地限制了任何分析

在这种情况下，该团队开发了一种更灵敏、更准确的单细胞方法来检测感兴趣的DNA突变。然后，他们将其与绘制细胞“染色质可及性”的新技术相结合；基本上是DNA相对开放和可用于基因转录的地方&mdash；作为细胞表观遗传状态的全貌

研究人员将这些配对技术称为“具有单细胞染色质可及性的靶向基因座基因分型”或“GoT-ChA”，并表明他们可以将GoT-ChA与单细胞方法相结合，用于分析其他信息层，如RNA和细胞表面蛋白

科学家们通过使用他们的新工具包来研究从患有两种罕见血癌（真性红细胞增多症和骨髓纤维化）的患者身上采集的血细胞，展示了他们的新工具箱的强大功能。这些癌症通常是由一种名为JAK2&mdash；这种突变与其他疾病有关，也在许多看似健康的人身上发现

这两种癌症还表现为正常血细胞成熟过程的破坏，这意味着JAK2突变诱导了显著的表观遗传学变化&mdash；但旧方法的局限性意味着这些表观遗传变化和突变的其他下游影响还没有得到很好的理解。通过GoT ChA，研究人员能够对这些影响进行详细的分类

“例如，人们认为在骨髓纤维化中，骨髓炎症是由骨髓微环境驱动的，但我们发现造血干细胞的炎症变化直接由JAK2突变引起，也取决于细胞类型，”Landau说，他也是Sandra和Edward Meyer癌症中心和威尔康奈尔医学院Englander精准医学研究所的成员

研究结果表明，目前正在开发的强效新型JAK2抑制剂可能有助于治疗骨髓纤维化患者，他说

Landau指出，GoT-ChA通常应适用于研究DNA突变的条件；由于各种原因，这种情况可能会在一生中出现&mdash；仅存在于器官中的少数细胞中，因此很难或不可能用传统的单细胞前技术进行研究

除Izzo外，该研究的共同第一作者还有兰道实验室的医学博士生Robert Myers、博士后Saravanan Ganesan和博士候选人Levan Mekerishvili