增强“自然杀伤”细胞活性可以改善癌症治疗

耶鲁大学的研究人员发现了一种方法，可以制造一种被称为自然杀伤细胞的白细胞，这种细胞可以杀死体内感染、受损或恶性细胞，对癌症更有效。他们说，这种方法可以在未来为实体瘤提供新的治疗方法

研究结果于6月25日发表在《自然-生物技术》杂志上

CAR-T细胞疗法是美国食品和药物管理局于2017年批准的一种治疗方法，可增强称为T细胞的免疫细胞的致癌能力。在治疗中，T细胞从患者的血液中提取，经过基因修饰以更好地识别癌症细胞，然后返回患者体内

虽然这种疗法对治疗血癌有效，并为其他治疗方法收效甚微的患者提供了另一种选择，但它也有缺点

耶鲁大学医学院遗传学副教授、这项新研究的资深作者Sidi Chen说：“它可能毒性很大。”。“许多患者都会经历CAR-T的严重副作用，如细胞因子释放综合征，这会使他们病情严重，甚至死亡。”

CAR-T细胞治疗也是患者特异性的，因为必须使用患者自己的T细胞

但一种名为CAR-NK疗法的新疗法，使用自然杀伤细胞而非T细胞，目前正在进行临床试验，它解决了CAR-T细胞疗法的一些缺点。它同样有效，更安全，可以用供体自然杀伤细胞制成，这意味着它可以“现成”用于许多患者，而不是专门为每个人制造

“但限制是CAR-NK细胞不能有效地进入实体瘤，如乳腺或结肠直肠肿瘤，”陈说，他也是耶鲁大学西校区耶鲁系统生物学研究所和耶鲁癌症中心的成员。“它们对它们无效。”

细胞检查点是防止细胞过度活跃的基因。“它们本质上是细胞的刹车，”陈说。在这项新研究中，由陈实验室博士后、该研究的第一作者雷鹏领导的研究人员着手寻找可以靶向的自然杀伤细胞检查点，以提高细胞在肿瘤中的活性。换言之，他们想找到刹车并关闭刹车，看看这是否有助于细胞浸润实体瘤

他们通过敲除或去激活自然杀伤细胞中的数千个基因，将这些突变细胞放入患有四种不同类型肿瘤（黑色素瘤、癌症、胶质母细胞瘤和癌症）的小鼠体内，并确定哪些突变能够在肿瘤中浸润和积累。几个突变体能够做到这一点，这揭示了一些可能作为改进CAR-NK治疗靶点的检查点

经过一系列实验和分析，包括基因筛选和单细胞分析，研究人员能够深入研究一个特别的检查点，一种名为CALHM2的基因。然后，他们敲除了自然杀伤细胞中的CALHM2，并观察了这些细胞在肿瘤环境中的表现

＜p＞陈说：“我们发现，敲除CALHM2使自然杀伤细胞在癌症抑制方面更有效，在浸润肿瘤方面更高效，在产生抗肿瘤细胞因子方面更高效。这些细胞因子是免疫系统细胞信号传导的关键蛋白。”。“多种癌症类型都是如此。”研究人员发现，在癌症动物模型中，敲除CALHM2也使CAR-NK疗法对结直肠癌有效

陈说：“当我们将典型的CAR-NK疗法应用于结直肠肿瘤时，它没有起到任何作用。”。“但当我们用不含CALHM2的细胞进行治疗时，突然间，它奇迹般地发挥了作用。这表明CALHM2是一个可靶向的检查点。”

研究人员还将CALHM2重新引入被敲除的细胞中，这降低了细胞的抗癌活性。引入的基因越多，活性就越受到抑制。陈说，这种相反的方法可能是治疗自身免疫的模型，降低有害的过度活跃细胞的活性

展望未来，陈和他的实验室正在努力澄清为什么CALHM2具有这种效果，并正在采取措施进行该疗法的临床试验

陈说：“我们还希望将这种方法的适用性扩展到更多的疾病模型。”

耶鲁癌症中心的博士后研究员Paul Renauer是该研究的第一作者。陈和前实验室成员叶路鹏为通讯作者