蛋白质纳米笼为有效的信使核糖核酸治疗铺平了道路

近年来，信使核糖核酸（信使核糖核酸）已成为一种有希望的准确有效的治疗干预手段。与DNA药物不同，信使核糖核酸可以表达遗传信息，而没有整合到宿主基因组中的风险

然而，递送效率方面的挑战刺激了先进技术的发展，如脂质和聚合物纳米颗粒，以及受病毒机制启发的仿生载体。这些创新旨在提高信使核糖核酸的稳定性，增强细胞摄取，并为更安全、更有效的治疗铺平道路

在2024年5月7日发表在《生物设计研究》杂志上的一篇综述文章中，中国科学院大学的冯丽教授和王新英教授领导的一个科学家团队探索了使用蛋白质纳米笼（PNCs）进行信使核糖核酸治疗的有前景的前沿

在解释他们研究背后的动机时，李教授阐述道，“在推进信使核糖核酸递送技术的前景中，PNCs已成为关键工具。这些纳米结构提供了对有效药物递送至关重要的几个优势。它们可定制的表面积和体积使细胞能够特异性靶向、高载重量和高效吸收，从而解决信使核糖核酸治疗中的关键挑战。”

此外，PNCs保护有效载荷（它们携带的药物）免受过早降解和生物相互作用的影响，增强了它们进行组织特异性递送的潜力。它们在体内（在生命系统内）是可生物降解的，是一种更安全的选择

此外，PNCs可以进行生物合成，从而实现信使核糖核酸载体的流线型组装。这种多功能性使PNCs处于开发先进信使核糖核酸递送系统的前沿，为治疗应用提供了新的可能性

PNCs包含一系列不同的纳米结构，用于各种生物医学应用，特别是在信使核糖核酸递送中。它们来源于天然和合成来源，具有独特的优势，如精确的货物封装、增强的稳定性以及与生物系统的兼容性

由噬菌体（靶向细菌的病毒）开发的MS2、Qβ和PP7等PNCs是能够有效封装和递送信使核糖核酸的天然蛋白质组装体的例子。噬菌体衍生的PNCs需要在信使核糖核酸上添加特定信号才能有效封装。相比之下，植物病毒衍生的PNCs（如CCMV）含有带电荷末端的蛋白质，这些蛋白质吸引信使核糖核酸并有助于包装

另一方面，由细菌酶改造或从头设计的非病毒PNCs为信使核糖核酸递送提供了创新的解决方案。这些人造PNC是通过定向进化策略定制的，以优化包装效率和生物相容性。尽管在体外取得了有希望的结果，但将非病毒PNCs转化为哺乳动物细胞的有效递送系统，在实现强大的细胞内摄取和控制货物释放方面带来了挑战

使用PNCs有效递送信使核糖核酸遇到阻碍临床应用的重大障碍。这些挑战中最主要的是实现高效的细胞内递送。PNCs经常被困在内涵体（参与运输的细胞器）中，阻碍信使核糖核酸释放到细胞中，限制了治疗效果

此外，PNCs可在宿主中引发免疫反应，对重复给药和长期使用构成风险。在PNCs中保持信使核糖核酸的稳定性也是一项挑战，因为结构脆弱性可能会导致酶降解，从而影响治疗结果

为了克服这些障碍，正在推行创新战略。增强内体逃逸机制是关键策略之一。用pH敏感聚合物或带电蛋白质单元进行表面修饰的目的是促进信使核糖核酸从内体有效释放到细胞质中

减轻免疫原性的策略包括使用生物相容性材料并在PNC表面掺入自身蛋白以逃避宿主免疫识别。纳米技术的进步使信使核糖核酸能够稳定在PNCs中，确保免受酶降解的保护，并优化货物负载以实现信使核糖核酸的持续表达

新兴技术和跨学科方法为推进基于PNC的信使核糖核酸载体提供了有希望的途径。人工智能（AI）加速了为信使核糖核酸递送优化的定制PNC结构的设计，预测了它们在生物环境中的行为

定向进化通过迭代优化改进PNC特性，增强稳定性、靶向效率并降低免疫原性。合成生物学能够精确控制PNC的组装和功能，促进与生物系统的定制互动。利用纳米医学创新进一步提高PNC在个性化医学中的疗效

充满希望的王教授总结道，“尽管我们面临挑战，但新兴技术和跨学科努力的融合为基于PNC的信使核糖核酸疗法带来了变革潜力。通过克服递送障碍，降低免疫原性，稳定信使核糖核酸，并利用人工智能、定向进化、合成生物学和纳米技术的进步，研究人员可以充分释放PNC的治疗前景。”

总之，持续的合作和研究对于将这些创新转化为安全有效的治疗至关重要，预示着个性化医疗和改善患者预后的新时代 More information: Xinying Wang et al, mRNA Delivery Systems Based on Protein Nanocages: How Far Can We Go?, BioDesign Research (2024). DOI: 10.34133/bdr.0032