研究人员绘制了纤维化过程图，以揭示淀粉样蛋白多态性的机制

淀粉样蛋白是可以在体内形成的蛋白质聚集体，有时会导致阿尔茨海默氏症等疾病。这些原纤维可以采用多种形状，称为“多晶型”，这使我们对它们在健康和疾病中的作用的理解变得复杂。变形为不同结构的能力使它们既有趣又具有研究挑战性

尽管淀粉样蛋白多态性很重要，但其背后的确切机制仍然难以捉摸。传统上，科学家们认识到两种主要类型的淀粉样蛋白结构：扭曲的带状结构和螺旋状纤维。然而，随着新的研究揭示出更多的复杂性，这一观点正在扩大

淀粉样纤维可以与大量不同的分子一起出现，如胰岛素。EPFL和苏黎世联邦理工学院的科学家们研究胰岛素原纤维，在理解淀粉样蛋白多态性方面取得了重大突破

他们的研究表明，胰岛素淀粉样纤维可以通过以分层方式交织较小的蛋白质链，扭曲和弯曲成复杂的“混合曲率”形状，称为“分层原丝交织”。

该研究由EPFL的Giovanni Dietler和Henning Stahlberg以及苏黎世联邦理工学院的Raffaele Mezzenga领导，现已发表在《高级科学》杂志上

为了探索胰岛素淀粉样纤维的形成，研究人员使用了原子力显微镜（AFM），这是一种高分辨率成像技术，使用微小的机械探针在纳米尺度上扫描和绘制样品表面。通过原子力显微镜，他们监测了原纤化过程，观察了其在成核、生长和饱和等典型阶段的演变

通过详细分析，他们根据纤维的高度、交叉节距和振幅对纤维形态进行了分类。这种方法使他们能够识别各种多股纤维结构，揭示淀粉样蛋白多态性的复杂景观

该研究发现，胰岛素淀粉样纤维可以通过交织原丝和原纤维（较小的纤维单位）形成混合曲率多晶型物。原丝是由蛋白质分子组成的基本结构单位。当它们排列并扭曲在一起时，它们形成原纤维，原纤维是最终结合形成成熟纤维的中间结构

这种“分层原丝交织”涉及扭曲和弯曲，创造出具有独特特征的复杂结构。事实上，研究人员发现，这些混合曲率多晶型比以前认为的更常见，尤其是在长时间的潜伏期

他们还发现，大多数胰岛素原丝和原纤维都表现出左旋扭曲，这一特征随着原纤维的成熟而持续存在，这为我们对淀粉样蛋白多态性的理解增加了手性层（左旋或右旋“手性”）

这项研究对治疗淀粉样蛋白相关疾病具有重要意义。通过揭示原丝交织的复杂过程，它为治疗干预提供了新的靶点

除了医学和药物开发，这些发现还可能导致基于淀粉样纤维的新型材料的开发，在生物技术和材料科学中具有潜在的应用 More information: Jiangtao Zhou et al, Hierarchical Protofilament Intertwining Rules the Formation of Mixed‐Curvature Amyloid Polymorphs, Advanced Science (2024). DOI: 10.1002/advs.202402740

Journal information: Advanced Science