利用大数据帮助科学家研究新的抗菌药物

研究人员已经制定了一项策略，从细菌数据集中识别出具有治疗前景的新型抗菌药物，为发现传统抗生素的替代品提供了线索

编辑们表示，这项研究今天作为eLife的预印本发表，代表了一种有价值的新策略，用于鉴定具有抗菌活性的新型溶血素（感染过程中噬菌体产生的酶）。他们将研究中发现的两种溶血素PHAb10和PHAb11的治疗潜力的证据强度描述为确凿的。他们补充说，这些发现将引起微生物学家的普遍兴趣，以进行更详细的探索

抗生素耐药性，即导致疾病的微生物进化以在曾经杀死它们的治疗中存活下来，是一个全球公共卫生问题。人类、牲畜和工业化农业过度使用抗菌药物是这种耐药性传播和积累的主要原因

“赖氨酸来源于噬菌体——在细菌内感染和复制的病毒——具有抗菌作用，由于其低耐药风险和独特的工作方式，被认为是抗生素的有前景的替代品，”主要作者、华中农业大学农业微生物国家重点实验室博士生李章说

“然而，已发表的噬菌体基因组数据数量有限，阻碍了赖氨酸治疗感染的发现。”

最近对赖氨酸的研究将其抗菌活性与其内部肽联系起来——具有抗菌肽样结构的长达50个氨基酸的短链。这使得张和他的同事们看到，他们是否可以通过扫描细菌蛋白质组的数据集（即细菌基因组表达的整套蛋白质）而不是基因组本身来鉴定具有抗菌活性的新溶血素

该团队使用P307（一种记录良好的抗菌肽）作为模板，在鲍曼不动杆菌（a.baumannii）的蛋白质组数据库中搜索新的抗菌溶素。该数据库可从国家生物技术信息中心公开获取。这项工作发现了五种具有抗菌潜力的新溶血素：PHAb7-11。特别是，PHAb10和PHAb11在团队的初步测试中表现出了最大的希望

为了评估五种赖氨酸的抗菌活性，研究小组化学合成了它们的基因编码序列，并在大肠杆菌（E.coli）细胞中表达了它们。然后，他们测试了它们对三种细菌的活性：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌。这表明，即使在低浓度下，赖氨酸也具有很高的抗菌活性

对于PHAb10和PHAb11，研究小组观察到在稳定期和指数期对六种不同细菌培养物具有强大的抗菌活性。重要的是，无论细菌培养物是否对传统抗生素产生耐药性，这些溶血素都是有效的

研究小组还发现，PHAb10和PHAb11在100℃下热处理一小时后仍保持显著的抗菌活性，这与PHAb7、PHAb8和PHAb9不同，后者在这些条件下失去了作用。为了了解PHAb10的热稳定性，该团队使用X射线晶体学来深入了解其晶体结构

他们发现PHAb10在热处理过程中经历了折叠-再折叠过程，其中其结构的二聚体单元在热应力下配对，以提高稳定性，并在冷却时恢复为二聚体。这种转换是由七对分子间相互作用介导的，与拉链的打开和关闭有些相似。最后，该团队针对两种细菌感染的小鼠模型测试了PHAb10，发现它安全有效地清除了细菌感染，从而证明了其治疗潜力

审稿人强调，需要进一步的测试来提高团队研究结果的稳健性，例如活/死检测——一种使用荧光染料区分活细菌细胞和死细菌细胞的方法。“我们的工作表明，每天更新的大数据，如细菌基因组和蛋白质组，可能是对抗抗生素耐药性的关键工具，”资深作者、中国科学院武汉病毒研究所病毒学与生物安全重点实验室教授Hang Yang说

“我们使用我们的筛选策略成功地鉴定出具有治疗前景的新型抗菌溶血素。PHAb10和PHAb11是高度耐热的溶血素，具有广泛的抗菌作用。如果未来的研究证实了我们的发现，这些溶血素可以作为潜在的治疗方法进一步探索。”