阿片受体的动态观察可以改善疼痛缓解

得益于全RIKEN团队对药物结合阿片受体的结构和动力学的研究，在没有传统阿片类药物的衰弱副作用的情况下，有效的疼痛缓解更接近成为现实

仅在2022年，估计美国就有近15000人死于处方阿片类药物。这令人痛心地提醒我们，虽然阿片类物质是有效的止痛药，但它们也会引起严重的副作用

大多数阿片类止痛药的作用机制是靶向位于大脑、脊髓和身体其他部位的神经细胞上的μ-阿片受体（MOR）。但除了提供疼痛缓解外，这种作用方式也会产生副作用

现在，RIKEN生物系统动力学研究中心（BDR）的岛田一雄领导的一个团队已经确定了MOR与一种药物复合物的3D形状，该药物在不直接激活受体的情况下增强了受体的功能。该发现发表在《自然通讯》杂志上

他们的分析揭示了受体的这种“变构调节剂”如何促进MOR蛋白两部分之间的关键相互作用。但这种技术提供的快照只告诉了故事的一部分

核磁共振（NMR）光谱显示，受体的这两个部分处于不断的舞蹈中，聚集在一起以稳定处于活动状态的MOR，但随后分开以保持灵活性

当变构调节剂连接时，受体会向更活跃的构型倾斜。这使得它对身体自身的阿片肽反应更有效

岛田指出：“这种药物正在改变受体形状的平衡，而不是改变结构本身。”。他说：“这突显了使用核磁共振从动态结构平衡的角度理解蛋白质功能和活性的重要性。”

这些发现对开发针对MOR的新型止痛药具有重要意义。通过变构调节剂的设计，药物开发人员可能能够以较少的副作用为疼痛患者提供缓解

同样来自BDR的Shunsuke Imai说：“通过使用改变结构平衡的变构调节剂，可能会产生比传统镇痛药效果更强、副作用更少的镇痛药。”

此外，该演示可以为更广泛的创新药物发现提供蓝图。在这些位点相互作用的氨基酸在体内的几种信号蛋白中高度保守

这意味着，与RIKEN团队表征的MOR靶向药物功能相似的化合物也可能作为这些其他蛋白质的间接激活剂。“这为合理开发变构调节剂提供了一般指导，”Imai说 More information: Shun Kaneko et al, Structural and dynamic insights into the activation of the μ-opioid receptor by an allosteric modulator, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-47792-6

Journal information: Nature Communications