发现卵子对精子线粒体的免疫样攻击可能有助于生育

受精后几分钟内，果蝇的卵就变成了两性斗争的场景。卵子攻击并破坏受精精子中的细胞“动力植物”（线粒体），因此只剩下自己的线粒体。魏茨曼科学研究所的一项新研究发表在《自然通讯》上，这些发现可能为先进的受精治疗提供见解，并揭示一个长期存在的谜团：我们如何以及为什么从母亲那里继承所有线粒体

在几乎所有物种中，从有性繁殖的植物到真菌和昆虫，再到包括人类在内的哺乳动物，父线粒体在受精后很快就会消失。一种理论认为，父系线粒体只是被更丰富的母系线粒体稀释了，但另一种理论表明，它们被卵子主动消除了

大约十年前，魏茨曼分子遗传学系的Eli Arama教授的实验室提供了支持主动消除理论的关键证据。这项由博士生Sharon Ben-Hur领导的新研究揭示了这种消除的分子细节，表明卵子对精子的线粒体进行了蓄意、有针对性的攻击。Arama说：“父亲的线粒体可能携带有害成分，但它们甚至可能含有父亲的某些礼物。”。“无论哪种方式，分解它们都可能对胚胎发育产生至关重要的影响。”

果蝇（Drosophila）的精子是自然界中最大的精子之一，使其成为这些研究的优秀模型。它的线粒体不是分散的，而是沿着尾巴融合成一个细长的结构。然而，正如该团队所展示的那样，果蝇卵甚至能够破坏这种大型结构

Ben-Hur及其同事发现，精子一穿透卵子，就会受到成群的囊泡簇的迎接。以一种明显有目的和预先编程的方式，这些簇立即融合形成覆盖精子尾巴全长的囊鞘。接下来，精子尾部的线粒体结构，包括鞘和所有部分，都被分解成更小的块

来源：Muza Productions未来的研究结果证实可能有助于改善最先进的生育治疗

在研究了数千个果蝇胚胎后，Ben Hur和团队惊讶地发现，形成鞘的囊泡含有参与先天免疫的分子。进一步的研究表明，囊鞘的外表面含有大量的一种名为Rubicon的蛋白质，众所周知，Rubicon在一种称为LC3相关吞噬作用（LAP）的免疫途径中发挥作用，这种免疫途径已知可以对抗入侵的微生物

这一见解使研究人员破译了线粒体降解的整个途径，并揭示了它确实与LAP相似。此外，正如在靶向微生物的免疫细胞内发生的那样，LAP在卵子中的最后一步涉及溶酶体的招募，溶酶体是细胞的再循环细胞器，它完成了线粒体的降解。“我们发现卵子重新利用先天免疫途径来破坏父系线粒体。在某种程度上，它将它们视为危险的入侵者，”Ben-Hur说。鸡蛋对抗菌机制的依赖这一发现符合关于线粒体原始起源的普遍假设：在古代，线粒体可能最初是入侵高等生物体细胞的细菌，并一直存在，因为这种入侵被证明对双方都有利

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通过解释卵子如何处理果蝇父系线粒体等巨大结构的破坏，这项研究可能会为细胞生物学开辟一个新的研究方向。它的发现可以指导人们寻找以前未知的细胞降解大型结构（如整个受损的细胞器）的方式

这项研究还可能为为什么需要破坏父系线粒体提供新的线索。一种常见的解释与细胞需要保持其两个基因组之间的兼容性有关：一个在细胞核中，这是由母体和父亲的DNA合并引起的，另一个在线粒体中是不同的。根据这种解释，当所有线粒体只携带母体DNA时，这种兼容性应该更容易实现，因为太多的不同DNA可能会发生冲突。然而，这可能不是全部。父线粒体的数量远远超过母线粒体，果蝇和人类的线粒体分解发生在DNA被消除很久之后

Arama说：“卵子诉诸于令人惊讶的攻击性机制来破坏父系线粒体的事实表明了一种紧迫性。”。“一个可能的原因是，这些线粒体可能含有某些对胚胎有害的非DNA成分，如RNA，或者另一方面，线粒体破坏后产生的小非遗传分子，可能对胚胎的发育至关重要。”

事实上，当Ben-Hur创造出没有Rubicon蛋白的突变果蝇胚胎时，这些胚胎未能破坏父系线粒体，也未能正常发育

人类和其他哺乳动物的父系线粒体是否与果蝇的机制相同？某些相似之处已经出现，包括父代线粒体上LC3分子的表达以及受精后哺乳动物精子尾部附近存在囊泡簇

如果这些相似性在进一步的研究中得到证实，它们可能有助于改善最先进的生育治疗方法。例如，在一种常见的试管婴儿技术中，将单个精子注射到卵子中以增加受精的可能性，而不是将卵子暴露在试管中的多个精子中。然而，来自细胞生物学其他领域的证据表明，注射的精子可能缺乏破坏线粒体所需的标记物——如果它自发穿透卵子，它就会获得这些标记物。添加这些标记物可能有助于治疗的成功

在准备破坏时，果蝇（绿色）的父系线粒体被称为多囊体（品红色）的囊泡簇包裹，这些囊泡簇被Rubicon蛋白包裹

其他生育治疗包括用供体的线粒体替换卵子的线粒体，例如，当已知母体线粒体携带致病突变时。在这种情况下，了解线粒体破坏的机制可以帮助确保供体线粒体正确地整合到受精卵中

科学数据

果蝇精子的尾巴长约1.8毫米，大约是人类精子的30倍，人类精子的长度约为60微米

一个成熟的哺乳动物卵子有100000到600000个线粒体，而单个哺乳动物精子中只有50到75个线粒体 More information: Sharon Ben-Hur et al, Egg multivesicular bodies elicit an LC3-associated phagocytosis-like pathway to degrade paternal mitochondria after fertilization, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50041-5

Journal information: Nature Communications