HIV如何破解细胞核的锁

人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）靶向我们免疫系统的重要细胞，使感染者更容易受到疾病和感染。一旦进入人类细胞，HIV就会将病毒基因组整合到人类宿主的基因组中。最终，病毒利用我们身体的机制产生自身的副本并传播感染

HIV-1衣壳由大约200个蛋白质六聚体和五聚体组成的网状结构形成，排列方式类似于足球。然而，它不是球形的，而是圆锥形的，有窄端和宽端。这个胶囊含有病毒有效载荷。为了成功感染，它必须最终开放并将病毒遗传信息释放到宿主细胞中

在他们的工作中，来自法兰克福马克斯·普朗克生物物理学研究所的Martin Beck和Gerhard Hummer以及来自海德堡大学医院的Hans-Georg Kräusslich团队将高分辨率成像与复杂的计算模拟相结合，研究了HIV-1衣壳在被感染的巨噬细胞中的核进入。这项研究发表在《细胞》杂志上

基因组的守护者

核孔复合物是包装在所有细胞细胞核中的人类基因组的守护器。它们形成穿过细胞核包膜的选择性通道，并将其内部连接到细胞质。这些通道充满了被称为FG核孔蛋白的特殊蛋白质，它们在入口处起着反弹的作用。它们控制着哪些分子可以进入通道，哪些分子需要留在核外。入侵者需要通过这个屏障才能将其有效载荷送入原子核

HIV衣壳通过模仿人类蛋白质的特性来实现这一点。因此，它被渠道所吸引，而不是被排除在外。然而，作者强调，在最宽的尺寸下，衣壳的尺寸与孔道直径相似。这一事实支持了最初的假设，即衣壳在到达细胞核之前会溶解并释放病毒遗传物质。然而，新的证据促使人们重新考虑HIV-1基因组是如何进入细胞核的

HIV-1衣壳（粉红色）在穿过通道时会破坏核孔复合物的环（橙色、绿色和蓝色环）。来源：Philipp Kreysing

使用最先进的细胞断层扫描和超分辨显微镜，作者能够观察到感染细胞内的HIV衣壳。他们发现衣壳首先以其狭窄的末端进入核孔通道，并越来越远地推向细胞核

衣壳在核孔道内没有显示出任何变形或断裂的迹象。相反，研究人员检测到，一旦锥体的宽端深入通道并接近细胞核，大量的核孔就会开裂

作者认为，衣壳进入核孔复合体会产生一种力，使孔在其宽度上拉伸，直到其环形结构破裂，类似于钉子在向前推动时破坏其周围结构。这个裂缝拓宽了通道，使衣壳能够进入细胞核

该过程的计算模拟支持了这一假设：当环直径增加或环破裂时，衣壳只能通过孔。这些发现为独特的HIV衣壳结构的进化提供了一个潜在的解释：它的圆锥形可能是打破核孔复合物和完成病毒基因组导入所必需的

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在过去的几十年里，对艾滋病毒感染的理解和治疗取得了巨大的进步。今年，阻断病毒基因组在细胞中的释放并在临床试验中有效预防HIV感染的药物lenacapavir被美国食品和药物管理局（FDA）授予PrEP突破性疗法称号，并被《科学》杂志评为年度突破

Lenacapavir可防止接触该药物的个体传播和感染。然而，它无法消除病毒遗传信息与人类基因组的整合，因此不是一种“治愈方法”。尽管如此，并不是对艾滋病毒感染的所有方面都有充分的了解。揭示其机制的进一步细节将有助于实现根除病毒的最终目标

根据第一作者Jan Philipp Kreysing的说法，这项研究标志着HIV研究的一个重要时刻，因为它阐明了感染过程中关键步骤的分子细节。Kreysing说，已经批准的衣壳靶向药物lenacapavir是这种基础研究与人们生活相关性的一个很好的例子

有趣的是，lenacapavir进一步稳定了HIV衣壳，很可能完全阻止了其开放。破解核孔是否为病毒提供了关键优势，例如输送更大的有效载荷，仍然是一个悬而未决的问题。此外，衣壳最终如何在细胞核内打开以释放病毒基因组还需要进一步研究。因此，了解HIV如何与受感染的人类细胞相互作用仍将是一个活跃的研究领域 More information: Jan Philipp Kreysing et al, Passage of the HIV capsid cracks the nuclear pore, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2024.12.008