Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) targets important cells of our immune system, making infected individuals more vulnerable to diseases and infections. Once inside human cells, HIV integrates the viral genome into that of the human host. Ultimat
人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）靶向我们免疫系统的重要细胞，使感染者更容易受到疾病和感染。一旦进入人类细胞，HIV就会将病毒基因组整合到人类宿主的基因组中。最终，病毒利用我们身体的机制产生自身的副本并传播感染
HIV-1衣壳由大约200个蛋白质六聚体和五聚体组成的网状结构形成，排列方式类似于足球。然而，它不是球形的，而是圆锥形的，有窄端和宽端。这个胶囊含有病毒有效载荷。为了成功感染，它必须最终开放并将病毒遗传信息释放到宿主细胞中
在他们的工作中，来自法兰克福马克斯·普朗克生物物理学研究所的Martin Beck和Gerhard Hummer以及来自海德堡大学医院的Hans-Georg Kräusslich团队将高分辨率成像与复杂的计算模拟相结合，研究了HIV-1衣壳在被感染的巨噬细胞中的核进入。这项研究发表在《细胞》杂志上
基因组的守护者核孔复合物是包装在所有细胞细胞核中的人类基因组的守护器。它们形成穿过细胞核包膜的选择性通道，并将其内部连接到细胞质。这些通道充满了被称为FG核孔蛋白的特殊蛋白质，它们在入口处起着反弹的作用。它们控制着哪些分子可以进入通道，哪些分子需要留在核外。入侵者需要通过这个屏障才能将其有效载荷送入原子核
HIV衣壳通过模仿人类蛋白质的特性来实现这一点。因此，它被渠道所吸引，而不是被排除在外。然而，作者强调，在最宽的尺寸下，衣壳的尺寸与孔道直径相似。这一事实支持了最初的假设，即衣壳在到达细胞核之前会溶解并释放病毒遗传物质。然而，新的证据促使人们重新考虑HIV-1基因组是如何进入细胞核的
HIV-1衣壳（粉红色）在穿过通道时会破坏核孔复合物的环（橙色、绿色和蓝色环）。来源：Philipp Kreysing使用最先进的细胞断层扫描和超分辨显微镜，作者能够观察到感染细胞内的HIV衣壳。他们发现衣壳首先以其狭窄的末端进入核孔通道，并越来越远地推向细胞核
衣壳在核孔道内没有显示出任何变形或断裂的迹象。相反，研究人员检测到，一旦锥体的宽端深入通道并接近细胞核，大量的核孔就会开裂
作者认为，衣壳进入核孔复合体会产生一种力，使孔在其宽度上拉伸，直到其环形结构破裂，类似于钉子在向前推动时破坏其周围结构。这个裂缝拓宽了通道，使衣壳能够进入细胞核
该过程的计算模拟支持了这一假设：当环直径增加或环破裂时，衣壳只能通过孔。这些发现为独特的HIV衣壳结构的进化提供了一个潜在的解释：它的圆锥形可能是打破核孔复合物和完成病毒基因组导入所必需的
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在过去的几十年里，对艾滋病毒感染的理解和治疗取得了巨大的进步。今年，阻断病毒基因组在细胞中的释放并在临床试验中有效预防HIV感染的药物lenacapavir被美国食品和药物管理局（FDA）授予PrEP突破性疗法称号，并被《科学》杂志评为年度突破Lenacapavir可防止接触该药物的个体传播和感染。然而，它无法消除病毒遗传信息与人类基因组的整合，因此不是一种“治愈方法”。尽管如此，并不是对艾滋病毒感染的所有方面都有充分的了解。揭示其机制的进一步细节将有助于实现根除病毒的最终目标
根据第一作者Jan Philipp Kreysing的说法，这项研究标志着HIV研究的一个重要时刻，因为它阐明了感染过程中关键步骤的分子细节。Kreysing说，已经批准的衣壳靶向药物lenacapavir是这种基础研究与人们生活相关性的一个很好的例子
有趣的是，lenacapavir进一步稳定了HIV衣壳，很可能完全阻止了其开放。破解核孔是否为病毒提供了关键优势，例如输送更大的有效载荷，仍然是一个悬而未决的问题。此外，衣壳最终如何在细胞核内打开以释放病毒基因组还需要进一步研究。因此，了解HIV如何与受感染的人类细胞相互作用仍将是一个活跃的研究领域