科学家们终于知道细胞是如何构建一个让它们迁移的结构的

身体的一些细胞会终身存在，而另一些细胞则可以自由漫游。为了移动，这些迁移细胞依赖于丝状伪足——一种敏感的手指状突起，从细胞膜伸出到局部环境中。在健康的细胞中，这可能是救命稻草：比如，当免疫细胞加速到达感染部位时。但丝足类也会造成严重破坏：转移性癌症细胞利用丝足类侵入身体的新区域

丝状体由六角形蛋白质束组成，赋予了它们结构和强度。40多年来，这些错综复杂的包裹是如何组合在一起的一直是个谜。洛克菲勒大学结构生物物理学和机械生物学实验室现已解决了这一难题的一个主要部分，该实验室开发了先进的成像技术，以揭示底层蛋白质如何构建这些有凝聚力的组件

第一作者、实验室研究员龚瑞（Rui Gong）表示，发表在《自然结构与分子生物学》（Nature Structural&Molecular Biology）上的研究结果可能会改善一些已经在开发中的癌症治疗方法

这一发现还将引领我们走向何方还有待观察。这项研究标志着首次在原子水平上对这种复杂的高阶蛋白质组装进行成像，这是其他科学家现在可以用来研究类似复杂结构的技术进步

实验室负责人Gregory M.Alushin说：“到目前为止，还不可能对它们的内部结构进行任何详细的可视化。”。“展望未来，希望我们能更容易地研究这些蛋白质网络，在这些网络中，功能出现在数千个分子的水平上。”Alushin的实验室专门研究细胞骨架——包括肌动蛋白在内的蛋白质细丝网络，形成细胞的基础设施。肌动蛋白具有多种功能：它为细胞提供整体形状；帮助他们在环境中产生和检测力量；促进细胞间轴突连接的形成；并通过丝状伪足实现细胞运动

这些动态的蛋白质链弯曲和弯曲，相互交叉，甚至参与战争。但他们只是集体工作。单个肌动蛋白丝本身是无用的

“这就像一条松软的面条，”Alushin说。“它不是很强，它什么也做不了。肌动蛋白丝必须聚集成更高阶的组件，如束，才能完成任何有用的工作。”

由纤维束蛋白连接在一起的六边形肌动蛋白丝束。来源：Alushin Lab

一种高阶组装是丝状伪足内发现的六角束。一种名为fascin的蛋白质结合并桥接成对的肌动蛋白丝，将它们缝合成束。然后，这些束被包裹在长膜管中形成丝状伪足，丝状伪足必须足够坚固，能够伸出细胞外，同时具有足够的延展性，能够横扫环境

“他们在力量和灵活性之间找到了一个最佳点，”Alushin说

几十年来，fascins如何管理这个组件一直是一个“已知的未知”。在20世纪70年代，科学家们试图通过使用代表肌动蛋白丝的木钉和散布在它们之间的代表束状桥的小木块来重新创建六边形束。如果不扭曲伪造的fascin，就不可能创建一个捆绑包

与超过100000名依赖Phys.org获取日常见解的订阅者一起探索科学、技术和太空的最新进展。注册我们的免费时事通讯，每天或每周获取重要突破、创新和研究的最新进展

更好的视野

最近，冷冻电镜和断层扫描等高成像技术使这些束的第一批图像成为可能，但它们只是模糊的一瞥。在目前的研究中，由龚和前洛克菲勒研究生马修·雷诺兹共同领导的研究人员对他们在2022年开发的一种计算图像分析方法进行了显著改进，该方法涉及对图像进行“去噪”

结果是第一个清晰的fascin蛋白桥接肌动蛋白丝的三维图像

龚说：“我们看到了由数千个fascin分子和数百个肌动蛋白丝组成的真实束，我们能够绘制出它们的空间位置。”。“我们看到了fascin的结构如何产生其作为肌动蛋白捆绑器的功能，并弄清楚了其肌动蛋白结合位点的详细化学性质。”

最令人惊讶的发现之一是fascin是相当即兴的。蛋白质有很多方法可以形成一个束

Fascin可能已经进化出这种技能，因为它必须使用有问题的建筑材料。龚指出：“因为肌动蛋白丝就像扭曲的丝带，所以它们不适合像丝状伪足那样构建坚固的六边形结构。”

本征左、本征中和本征右构象快照之间的变形。来源：《自然结构与分子生物学》（2025）。DOI:10.1038/41594-024-021477-2

为了克服这个问题，fascin具有结构灵活性，可以在各种位置的细丝之间滑动，并折叠成将它们连接在一起所需的形状

Alushin说：“fascin蛋白可以适应各种缺陷。它就像一个分子铰链，可以在打开和关闭之间保持多个中间位置。它还可以旋转其位置以获得更好的贴合度。”。“尽管它是一种表面上很简单的小蛋白质，但它具有非常复杂的物理行为。”

阻止丝足类动物的踪迹

筋膜素失调是转移性癌症的临床生物标志物。在迁移细胞中，过多的fascin会导致丝状伪足的疯狂构建，从而加速转移。而含有过多fascin的静止细胞会获得异常且危险的运动能力

Alushin说：“当这种过表达发生在应该被锁定的细胞中时，如上皮细胞，它们可以构建丝状伪足，而这是它们不应该有的。”。龚补充道：“然后，它们可以爬离邻居，并在此过程中放弃正常的细胞功能。”他们的发现可能有助于改进目前正在临床试验中的fascin抑制剂的设计和有效性。这些抑制剂旨在通过阻止fascin结合肌动蛋白丝并将其聚集成丝状体内的束来阻止转移。癌症细胞被固定下来，停止在它们的轨道上

人们认为抑制剂通过阻断fascin的肌动蛋白结合位点起作用，但洛克菲勒研究人员发现，相反，它们阻止fascin发生适应其结合位置所需的形状变化——该团队希望将这一新认识转化为临床应用

Alushin说：“我们已经能够详细说明捆绑包的基本设计原则，这对于找到干扰其构造的新方法非常有用。” More information: Rui Gong et al, Fascin structural plasticity mediates flexible actin bundle construction, Nature Structural & Molecular Biology (2025). DOI: 10.1038/s41594-024-01477-2

Journal information: Nature Structural & Molecular Biology