科学家为可编程合成蛋白重新编码基因组

耶鲁大学的合成生物学家能够使用他们开发的细胞平台重写一种生物体的遗传密码——一种具有一个终止密码子的新型基因组编码生物体（GRO），该平台能够生产新类别的合成蛋白质。研究人员表示，这些合成蛋白质有望在无数医疗和工业应用中造福社会和人类健康

发表在《自然》杂志上的一项新研究描述了具有里程碑意义的GRO的创建，称为“Ochre”，它将冗余或“退化”密码子完全压缩成一个密码子。密码子是DNA或RNA中编码特定氨基酸的三个核苷酸序列，该氨基酸是蛋白质的生化构建块

耶鲁大学医学院分子、细胞和发育生物学教授、耶鲁大学文理学院生物医学工程教授、该论文的共同资深作者Farren Isaacs说：“这项研究使我们能够提出有关遗传密码可塑性的基本问题。”。“它还展示了设计遗传密码以赋予蛋白质多功能的能力，并开创了可编程生物治疗和生物材料的新时代。”

这一里程碑式的进展建立在该团队2013年发表在《科学》杂志上的一项研究的基础上，该研究描述了第一个GRO的构建。在这项研究中，研究人员展示了保护转基因生物的新解决方案，以及利用“非天然”或人为化学物质生产新型合成蛋白质和生物材料的新方法

赭石是在大肠杆菌中创建非冗余遗传密码的重要一步，特别是，它非常适合生产含有多种不同合成氨基酸的合成蛋白质

耶鲁大学医学院细胞和分子生理学副教授、该研究的共同资深作者Jesse Rinehart称这一突破是“基于1000多次精确编辑的全基因组工程的一部分，其规模比我们以前做过的任何工程壮举都大一个数量级。”

“这是一项令人兴奋的新平台技术，为生物技术在学术领域和商业领域开辟了一系列应用，”Rinehart说。“我们希望提高我们对科学的一般知识，但我们也希望实现对社会有益的工业应用。”

密码子是DNA或RNA中三个核苷酸的序列，就像蛋白质合成的“说明书”，告诉细胞将20种天然氨基酸中的哪一种添加到正在生长的蛋白质链中（或者，在“停止”密码子的情况下，发出蛋白质合成终止的信号）。在这个被称为翻译的过程中，信使RNA（mRNA）中携带的遗传信息通过遗传密码不仅决定了氨基酸的顺序，还决定了该过程何时开始和停止

耶鲁大学分子、细胞和发育生物学博士后助理、该研究的第一作者Michael Grome将密码子比作生命遗传配方中句子中的三个字母单词。他说，在细胞内，核糖体就像3D打印机一样，可以读取配方。每个单词都需要组成蛋白质的20种天然氨基酸中的一种“成分”氨基酸

与超过100000名依赖Phys.org获取日常见解的订阅者一起探索科学、技术和太空的最新进展。注册我们的免费时事通讯，每天或每周获取重要突破、创新和研究的最新进展

Grome说：“很多这些词都是等价的，或者是同义词。”。“我们开始添加更多的成分来构建蛋白质，所以我们取了其中三个单词作为‘停止’，并将其改为一个。删除了两个单词，然后我们重新设计了细胞，使其‘释放’以发挥新功能。然后我们设计了一个识别这个单词的细胞来表达新的东西，代表一种新的成分。”

具体来说，研究人员消除了终止蛋白质生产的三个停止密码子中的两个。重新编码的基因组将四个密码子重新分配给非退化功能，包括两个专门用于将非标准或非天然氨基酸编码为蛋白质的重新编码的终止密码子

除了在整个基因组中引入数千个精确的编辑外，这项工作还需要人工智能指导设计和重新设计必需的蛋白质和RNA翻译因子，以创建一种能够在配方书中添加两种非标准氨基酸的菌株

这些非标准氨基酸赋予蛋白质多种新特性，例如免疫原性降低的可编程生物制剂（一种物质在体内诱导免疫反应的能力）或导电性增强的生物材料

这些结果反映了耶鲁大学西校区系统生物学研究所两个实验室多年来的重新编码工作。莱因哈特和Isaacs之间的合作可以追溯到2010年，当时他们开始在邻近的实验室工作。Isaacs长期以来一直对工程基因组感兴趣，他说，就像建筑师可能会对建筑进行规划和改造一样。莱因哈特的工作重点是蛋白质——它们是如何制造的，以及如何为它们进行其他动作做好准备

莱因哈特说：“我们认识到我们拥有互补的专业知识，这两个实验室都带来了广泛的专业知识和能力。”

Isaacs对新平台将使可编程蛋白质生物制剂的潜在“杀手”应用感到兴奋。一个这样的应用涉及用合成化学物质改造蛋白质药物，以降低给药频率或不希望的免疫反应

该团队在2022年的一项研究中使用他们的第一代GRO报告了这样的应用。在这项研究中，他们将非标准氨基酸编码到蛋白质中，展示了一种更安全、可控的方法来精确调节蛋白质生物制剂的半衰期

新的Ochre细胞扩展了这些功能，可用于构建多功能生物制剂。Isaacs和Rinehart目前担任耶鲁大学生物技术子公司Pearl Bio的顾问，该公司已获得可编程生物制剂商业化技术的许可 More information: Michael W. Grome et al, Engineering a genomically recoded organism with one stop codon, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08501-x

Journal information: Science , Nature