马、驴和斑马具有打破正常基因组规则的适应性

马的基因突变通常会停止蛋白质的生产，这已经成为一种分子资产。约翰斯·霍普金斯大学和范德比尔特大学的研究人员发现了一种罕见的基因重编码，可以增强马、驴和斑马的氧代谢和能量产生

这项发表在《科学》杂志上的研究结果深入揭示了马非凡运动能力的遗传基础，并暗示了一种处理终止密码子的全新方法

在有氧运动方面，很少有哺乳动物能与马匹敌。纯种马的肌肉组织消耗氧气的速度超过每分钟360升。单位体重的摄氧量是优秀人类运动员的两倍多。虽然已经研究了许多与肌肉结构和运动有关的基因，但这种代谢输出水平的遗传基础尚不清楚

过去的研究主要集中在体型、肌肉结构或步态等身体特征上。基因组研究发现，影响嗅觉、角蛋白和肌球蛋白的基因发生了突变，但尚未与有氧代谢建立直接联系

在目前的研究中，研究人员专注于基因KEAP1和调节抗氧化反应和线粒体能量产生的KEAP1-NRF2通路

在鸟类中，这一途径进化为管理飞行引起的氧化应激。在早期脊椎动物中，它帮助它们在从水到陆地的过渡过程中适应环境压力。研究人员提出，类似的机制可能对运动马的进化做出了贡献

在准备他们的研究时，研究人员在马的基因版本中发现了一个与其他物种相比过早的终止密码子。终止密码子位于蛋白质序列的异常早期，预计会提前结束蛋白质的转录，就像在第一步之后停止40步的组装指令一样。产生的蛋白质应该被截断，使其完全失去功能

旨在研究KEAP1作为马能量转换来源的研究突然不得不面对这样一种可能性，即已知对细胞氧化还原平衡和能量调节至关重要的基因甚至没有编码。相反，他们发现了一些真正出乎意料的东西

在这项研究中，“运行遗传停止标志会加速马的氧代谢和能量产生”，科学家们使用分子生物学和进化分析来研究KEAP1基因中的过早停止密码子。对所有现存马属物种的遗传比较以及马和人类细胞的功能测试进行了检查

该团队将活马物种的遗传比较与细胞和分子实验相结合

他们使用CRISPR-Cas9来模拟人类细胞的遗传变化，使用质谱来检测蛋白质结构，并使用代谢测定来测量耗氧量和ATP的产生。马的肌肉和皮肤细胞与其他物种的样本一起进行了研究，以评估能量输出和氧化应激反应的差异

研究人员的发现挑战了遗传学的基本规则。KEAP1基因通常编码由600多个氨基酸组成的蛋白质。第15位的终止密码子通常会在接近开始时停止翻译，只产生14个氨基酸。这个长度太短，无法支持该基因在细胞防御或能量调节中的任何已知作用。然而，在马细胞中，这种蛋白质似乎完全翻译、完整和功能齐全

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质谱分析揭示了这一解释。蛋白石终止密码子被重新编码为半胱氨酸，这使得翻译过程得以继续。这种罕见的基因读取形式以前从未在任何脊椎动物的KEAP1基因中记录过。在马身上，它使细胞能够不间断地产生全长KEAP1蛋白

分析揭示了一个广泛的进化变化，KEAP1和翻译系统的几个组成部分在Equus中发生了独特的进化，将本应致命的错误转化为进化优势

终止密码子有时可以被重新解释，允许细胞插入氨基酸，而不是停止翻译。这通常需要mRNA中的特定信号来引导核糖体覆盖停止并插入硒代半胱氨酸。在马中，KEAP1转录本中没有发现这样的信号。然而，翻译仍在继续

一个可能的解释在于KEAP1 mRNA本身的结构。转录物的末端形成了一种独特的形状，似乎吸引了终止密码子读取所需的蛋白质。这种结构可以作为一种替代信号，引导核糖体通过过早停止

第二种解释来自翻译机制本身的变化。参与读取终止密码子的两种蛋白质（SBP2和eEFSec）携带马特有的突变。变化聚集在翻译过程中有助于定位转移RNA的区域

功能检测表明，即使在没有通常的mRNA信号的情况下，马版本的SBP2也足以在测试系统中驱动重新编码

转录物中的结构特征和翻译因子的变化似乎共同形成了一种共同进化的解决方案，将遗传停止标志（硒代半胱氨酸）转化为功能性绿灯（半胱氨酸）

所有现代马物种中都存在这种突变，这表明它出现在谱系的早期——这一变化可能提高了有氧运动能力，塑造了速度和耐力特征的进化

大约十分之一的人类遗传疾病是由过早的终止密码子引起的。一个自然发生的停止密码子重新编码的例子，在改善功能的同时保持平衡，可能为生物医学研究提供新的方向，这些研究采用旨在恢复功能性蛋白质阅读的治疗方法 More information: Gianni M. Castiglione et al, Running a genetic stop sign accelerates oxygen metabolism and energy production in horses, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adr8589

Journal information: Science