第一个合成的“迷你朊病毒”显示了蛋白质错误折叠是如何繁殖的

西北大学和加州大学圣巴巴拉分校的科学家创造了第一个类似朊病毒的tau蛋白合成片段。“迷你朊病毒”折叠并堆叠成错误折叠的tau蛋白链（或原纤维），然后将其异常折叠的形状传递给其他正常的tau蛋白质。

错误折叠的朊病毒样蛋白会推动tau蛋白病的进展，tau蛋白是一组神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病，其特征是大脑中错误折叠的tau蛋白异常积聚。

通过研究全长人类tau的最小合成版本，科学家们可以更好地重建含有错误折叠tau蛋白的原纤维结构。这可能会导致神经退行性疾病急需的有针对性的诊断和治疗工具。

在开发合成蛋白质的同时，科学家们还发现了关于蛋白质表面周围的水在指导错误折叠过程中的作用的新见解。研究人员发现，一种通常用于模拟tau相关疾病的突变微妙地改变了tau蛋白周围环境中水的动态结构。这种改变的水结构会影响蛋白质采用其异常形状的能力。

这项研究“水导向钉扎是tau朊病毒形成的关键”发表在《美国国家科学院院刊》上。领导这项研究的西北大学的Songi Han说：“涉及tau蛋白的神经退行性疾病的范围特别广泛。”。

“它包括慢性创伤性脑病，这是在足球运动员头部创伤、皮质基底部变性或进行性超核麻痹后发现的。创造自我传播的tau片段，可以重建每种tau蛋白病特有的纤维结构和错误折叠，这是我们理解和模拟这些复杂疾病的能力向前迈出的关键一步。”

韩是西北大学温伯格艺术与科学学院的Mark和Nancy Ratner化学教授，也是生命过程化学研究所、应用物理研究生项目、国际纳米技术研究所、Paula M.Trienens可持续发展与能源研究所和量子信息研究与工程研究所的成员。Michael Vigers，前韩实验室的博士生，领导了这项研究，是第一作者。

在许多神经退行性疾病中，蛋白质错误折叠并聚集在一起形成有害的、高度有序的纤维，最终损害大脑健康，但难以诊断。当正常蛋白质遇到病理性tau纤维时，正常蛋白质会改变形状以匹配错误折叠的形式。

这一过程会导致连锁反应，越来越多的蛋白质转化为错误折叠、易于聚集的状态。尽管这种行为类似于朊病毒，但它不涉及实际的朊病毒，因为朊病毒可以在人与人之间传播传染病。

使用低温电子显微镜（cryo-EM），研究人员解决了脑组织样本中纤维的结构问题。尽管精确定位该结构是一个重大突破，但只有在患者死亡后才能获得大脑样本。尽管在这一领域取得了巨大进展和强烈兴趣，但tau相关神经退行性疾病的最终诊断只有在死亡后才有可能。韩说：“当人们开始出现神经退行性疾病的迹象时，今天还没有用生物标志物来诊断。”。

“医生通过进行患者调查和检查一系列症状（如睡眠模式和记忆）来确定诊断。瓶颈是tau纤维的可靠生成，这些纤维可以重建关键和独特的疾病标志，作为制定诊断策略的目标。”

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为了应对当前的挑战，韩和她的团队试图开发一种合成的朊病毒样tau蛋白。Han的团队没有重建这种长而笨重的蛋白质的整个长度，而是瞄准了仍然可以采用错误折叠形状并形成疾病样纤维的最短tau片段。

最终，韩和她的团队专注于tau的一个短片段，称为jR2R3，长度只有19个氨基酸片段。该片段包含一种名为P301L的突变，常见于许多疾病。研究人员发现，这种短肽可以形成有害的原纤维，这是这些疾病的标志，并充当模板全长tau蛋白错误折叠和聚集的“种子”。韩说：“我们制作了一个更容易控制的迷你版。”。“但它所做的一切都与全长版本相同。它进行播种，导致正常的tau蛋白错误折叠并连接原纤维。”

研究小组使用冷冻EM检查了合成原纤维的结构。他们发现P301L突变促进了一种特定类型的错误折叠，这种错误折叠通常在神经退行性疾病患者的样本中观察到。这一发现表明，突变在指导蛋白质错误折叠方面起着至关重要的作用。

接下来，韩旨在了解最初无序的tau蛋白是如何聚集成高度有序的纤维结构的。她将这一神秘现象比作将几根柔软的意大利面条扔在一起，希望它们能整齐地堆叠在一起。韩说：“一种内在无序的蛋白质不可能自然地变成一个完美的折叠和堆叠，可以永远再生。”。“这说不通。”

在假设一定有什么东西将错误折叠的蛋白质结合在一起后，韩找到了关键：水。蛋白质周围的环境，特别是水分子，在蛋白质折叠和聚集中起着至关重要的作用。P301L突变似乎直接改变了tau蛋白的结构，也改变了其周围水分子的行为。韩说：“水是一种流体分子，但它仍然有结构。”。“肽中的突变可能会导致突变位点周围的水分子排列更加结构化。这种结构化的水会影响肽与其他分子的相互作用，将它们固定在一起。”

换句话说，有组织的水将蛋白质固定在一起，使单个链折叠成整齐的堆叠。然后，利用它们的朊病毒样行为，原纤维招募其他蛋白质错误折叠并加入堆栈。

研究小组现在专注于进一步表征合成的朊病毒样蛋白质的性质。最终，他们计划探索潜在的应用，包括为tau相关疾病开发新的诊断和治疗方法。韩说：“一旦tau纤维形成，它就不会消失。”。“它会抓住天真的tau蛋白并将其折叠成相同的形状。它可以永远这样做。如果我们能找出如何阻断这种活动，那么我们就可以发现新的治疗药物。”