形态发生因子如何通过引导干细胞基因活动来指导早期大脑发育

在受孕仅几周后，干细胞就已经在协调人类大脑的未来结构。耶鲁大学领导的一项新研究表明，在发育早期，被称为形态发生子的分子“交通警察”调节基因程序的激活，启动干细胞分化为更特化的脑细胞。

耶鲁大学的研究小组发现，对这些信号形态发生的敏感性不仅在来自不同供体的干细胞之间存在差异，而且在来自同一个体的干细胞间也存在差异。

“这是理解我们如何发育以及发育如何受到人与人之间的基因组变化和个体内表观遗传修饰影响的新篇章，”耶鲁大学医学院（YSM）儿童研究中心哈里斯教授、该研究的共同资深作者Flora Vaccarino说，该研究发表在《细胞干细胞》杂志上。

由Vaccarino和共同资深作者、耶鲁大学工程与应用科学学院和YSM的John C.Malone生物医学工程教授Andre Levchenko领导的团队开发了一种名为Duo MAPs的装置，该装置使他们能够将人类干细胞衍生的类器官暴露于发育中大脑中天然存在的两种关键形态。

WNT形态发生子沿着新生中枢神经系统的后前（从下到上）轴活动，与Sonic Hedgehog形态发生子相互作用，Sonic Heggehog形态产生子沿着发育中神经系统的腹背（从前到后）轴运作。

研究人员发现，在短短5天内，这两种形态发生素的位置和浓度共同调节了决定几乎所有大脑区域最终结构和细胞组成的基因活性。

有趣的是，该设备实现的高通量分析显示，在来自不同个体和不同干细胞系的类器官中，两种形态发生因子的基因活性存在明显差异。例如，一些干细胞系的类器官对WNT形态发生素表现出更高的敏感性，激活的基因集中在后脑发育的大脑底部。

其他细胞系对WNT的敏感性较低，活动向前脑或额叶区域转移，如发育中的皮层。同样地，对Sonic Hedgehog更敏感的干细胞系在发育中的基底神经节中显示出更高的基因活性，而对形态发生不太敏感的干电池在发育的小脑中具有更大的基因反应。其他实验表明，不同供体中变化最大的形态发生素反应基因涉及免疫反应等功能。

令人惊讶的是，形态发生素诱导的基因活性在来自单个个体的不同细胞系之间存在差异。作者说，在相同的细胞系中，参与细胞代谢的其他基因在不同的实验准备中波动。

作者发现，捐赠者之间的不同反应模式可能是由他们的遗传背景驱动的。然而，来自同一供体的干细胞系对形态发生素的反应变化可能是由每条系携带的表观遗传变化或受孕后突变引起的。

总之，这些发现表明，人与人之间，甚至同一个人内部的大脑发育都是流动的。

“令人惊讶的是，人类大脑的发育可以通过相对较短的时间接触两个关键信号来触发，而且它显然对基因表达的变异非常强大，”Levchenko说，他也是耶鲁大学西校区系统生物学研究所的所长。

“这项研究为更压缩地建模和理解一个关键的发育过程打开了大门，这个过程可以比以前更精确地与特定的人类受试者联系起来。”