Scientists at the Institute of Cancer Research in London and Linköping University in Sweden have discovered how cells prevent their chromosomes from mistakenly fusing together. Two proteins, TRF2 and RAP1, work together to block a repair process that woul
伦敦癌症研究所和瑞典林雪平大学的科学家们发现了细胞如何防止染色体错误地融合在一起。TRF2和RAP1这两种蛋白质协同作用，阻断修复过程，否则修复过程会将染色体的天然末端视为断裂的DNA并试图修复它们。
TRF2-RAP1-DNA-PK复合物的形成可以防止不必要的染色体融合，并有助于解释哺乳动物细胞如何维持单个线性染色体。如果没有这个“刹车”，整个染色体就会首尾相连。
每条染色体都终止于一个称为端粒的区域。这些就像保护帽，通常与鞋带上的塑料尖端相比，帮助细胞区分DNA的自然末端和实际损伤。当DNA在基因组的其他部分断裂时，一个称为非同源末端连接（NHEJ）的修复过程开始重新连接这些片段。
参与的主要酶之一是DNA-PK，它会吸引其他修复蛋白来密封断裂。但在端粒处，必须远离这种修复系统，否则可能会导致危险的染色体融合。
先前的研究表明，一种名为TRF2的蛋白质有助于在染色体末端形成一个环，将端粒自身包裹起来，使其对修复机制不太可见。另一种名为阿波罗的蛋白质有助于伪装端粒，使其不被识别为断裂的DNA。即使没有阿波罗及其悬垂物，DNA-PK仍然无法启动通常的LIG4驱动的修复，这暗示了另一种保障措施。
目前的研究小组将注意力转向了RAP1，这是一种在许多物种中发现的蛋白质，已知与端粒有关，但其在哺乳动物中的作用尚不清楚。在酵母中，已知RAP1可以阻断染色体尖端的末端连接。它能在人类细胞中做类似的事情吗？
在《自然》杂志发表的“RAP1介导的DNA-PK抑制对染色体末端的保护”研究中，研究人员进行了一项结构和生化研究，以确定TRF2和RAP1如何抑制DNA PK介导的端粒末端连接活性。
为了研究RAP1的功能，研究人员使用了小鼠和人类细胞。他们分别和一起删除了RAP1和阿波罗的基因，然后研究了染色体的反应。使用先进的成像工具观察RAP1如何与参与DNA修复的蛋白质发生物理相互作用。
在小鼠细胞中，当两种蛋白质都缺失时，大约15%的端粒融合在一起。在人类细胞中，这一数字甚至更高，高达30%。损伤取决于修复酶DNA-PK，这表明通常的修复过程被错误地激活在染色体末端。
RAP1–DNA-PK复合物的冷冻EM复合图谱，并附有注释。来源：《自然》（2025）。DOI:10.1038/41586-025-08896-1其他成像和分子实验揭示了RAP1如何与修复系统相互作用。RAP1以一种物理上阻止其引入完成修复所必需的另一个关键参与者LIG4的方式与DNA-PK结合。如果没有LIG4，聚变将在最后一步失败。
进一步的实验表明，当RAP1由于突变或部分蛋白质缺失而无法结合DNA-PK时，它不再保护端粒，染色体开始融合。当研究人员恢复RAP1阻断LIG4的能力时，保护作用又回来了。
这一发现详细解释了染色体如何避免被误认为是断裂的DNA。RAP1作为一种分子把关机制，解决了端粒弹性的一个长期难题。
当其他保护措施失效时，像这样的故障安全机制可能至关重要，尤其是在衰老或压力大的细胞中。因为RAP1的作用在许多物种中都是保守的，所以它可能是一种古老的防御机制——一种早于阿波罗参与端粒保护的机制。阿波罗的悬垂通路和RAP1的插头充当了一种并行的保护策略，只有当两个系统都失败时，染色体才能融合。p