Dynamic remodeling of the endomembrane system is a core biological process essential for maintaining cellular compartmentalization and homeostasis. Proteins enriched in intrinsically disordered regions (IDRs) can drive membrane curvature formation in arti
内膜系统的动态重塑是维持细胞区室化和稳态所必需的核心生物过程。富含内在无序区（IDR）的蛋白质可以通过液-液相分离（LLPS）驱动人工囊泡中膜曲率的形成；然而，缺乏LLPS介导的活细胞内膜重塑的直接证据。
在分子细胞研究中，中国科学院生物物理研究所的李东教授团队与清华大学的研究人员首次提供了直接证据，证明富含IDR的跨膜融合蛋白（MFP）可以使用Multi-SIM超分辨率成像技术通过LLPS在活细胞中动态重塑内膜系统。
利用低级别纤维黏液样肉瘤（LGFMS）衍生的特征性融合蛋白FUS-CREB3L2（FC）作为模型，研究人员系统地阐明了异常相分离驱动膜重塑和促进肿瘤发生的分子机制，为理解LLPS和内膜系统之间相互作用的生物学功能提供了新的视角。
FC蛋白保留了FUS的IDR和CREB3L2的跨膜结构域和DNA结合结构域。
通过构建诱导型FC表达系统，研究人员利用Multi-SIM成像在连续六个小时内捕获了2300多个时间点，首次记录了FC通过LLPS重塑内质网（ER）的动态过程。
研究人员发现，重塑的ER膜结构与COPII囊泡标记物共定位，形成直径明显大于经典COPII囊袋的COPII样隔室。
这些隔室隔离了蛋白酶S1P/S2P，引发了FC的自发膜内蛋白水解，从而将其转录活性的N-末端片段（FC-N）释放到细胞核中。
这种机制与野生型CREB3L2的行为形成鲜明对比，后者定位于ER而不改变其形态，需要ER应激源布雷菲尔丁A（BFA）的诱导才能在高尔基体进行蛋白水解。
一旦进入细胞核，FC-N被发现可以招募染色质调节因子SSRP1和CHD7，形成转录复合物，激活LGFMS特有的基因表达程序，最终促进恶性细胞行为。
这项研究标志着首次鉴定了一种调节途径，在这种途径中，融合蛋白的异常相分离驱动ER膜重塑和核信号传导。
这些发现不仅加深了对癌症生物学中LLPS的机制理解，而且为开发LGFMS的靶向治疗奠定了理论基础。p