人工智能设计的DNA首次控制健康哺乳动物细胞中的基因

发表在《细胞》杂志上的一项研究标志着首次报道了生成性人工智能设计合成分子的实例，这些分子可以成功控制健康哺乳动物细胞中的基因表达。

基因组调控中心（CRG）的研究人员创建了一种人工智能工具，可以构想出自然界中以前从未见过的DNA调控序列。该模型可以根据自定义标准创建DNA的合成片段，例如，“在干细胞中打开这个基因，干细胞会变成红细胞，但不会变成血小板。”

然后，该模型预测特定类型细胞所需的基因表达模式需要哪种DNA字母组合（核苷酸碱基：A、T、C、G）。然后，研究人员可以化学合成大约250个字母的DNA片段，并将其添加到病毒中以递送到细胞中。

作为概念验证，该研究的作者要求人工智能设计合成片段，激活某些细胞中编码荧光蛋白的基因，同时保持基因表达模式不变。他们从头开始创建片段，并将其放入小鼠血细胞中，在那里序列在随机位置与基因组融合。实验结果与预期完全一致。

该研究的第一作者Robert Frömel博士在巴塞罗那基因组调控中心（CRG）进行了这项工作，他说：“潜在的应用是巨大的。这就像编写软件，但对于生物学来说，它为我们提供了向细胞发出指令的新方法，并以前所未有的准确性指导它们的发育和行为。”。

这项研究可能为基因治疗开发人员提供新的方法，仅在需要调整的细胞或组织中增强或抑制基因的活性。它还为微调患者基因、使治疗更有效并减少副作用的新策略铺平了道路。

这项工作标志着生殖生物学领域的一个重要里程碑。迄今为止，该领域的进步在很大程度上有利于蛋白质设计，帮助科学家比以往更快地创造出全新的酶和抗体。然而，许多人类疾病源于细胞类型特异性的基因表达缺陷，可能永远不会有完美的蛋白质候选药物。

基因表达受增强子等调控元件控制，增强子是打开或关闭基因的微小DNA片段。为了修复有缺陷的基因表达，研究人员可以梳理基因组，寻找恰好符合他们需求的天然增强子，将自己限制在进化产生的序列中。

人工智能生成的增强器可以帮助设计自然界尚未发明的超选择性开关。它们可以被设计成具有特定类型细胞所需的开/关模式，这种微调水平对于创建避免健康细胞产生意外影响的疗法至关重要。

然而，人工智能模型的开发需要大量高质量的数据，而增强子历来缺乏这些数据。该研究的通讯作者、基因组调控中心（CRG）的研究员Lars Velten博士解释说：“要为生物学创建一个语言模型，你必须了解语言细胞所说的语言。我们着手破译增强子的语法规则，以便我们可以创建全新的单词和句子。”。

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该研究的作者通过使用血液形成的实验室模型进行数千次实验，创建了大量的生物数据来构建他们的人工智能模型。他们研究了增强子和转录因子，这些蛋白质也参与控制基因表达。

到目前为止，研究增强子和转录因子的科学家通常使用癌症细胞系，因为它们更容易使用。研究人员转而使用健康细胞，因为它更能代表人类生物学。他们的工作帮助揭示了塑造我们免疫系统和血细胞生成的微妙机制。

在五年多的时间里，该团队合成了64000多种合成增强子，每种增强子都经过精心设计，用于测试38种不同转录因子的结合位点的不同排列和强度。这是迄今为止在血细胞中构建的最大的合成增强剂库。

一旦插入细胞，研究小组就精确地追踪了每种合成增强剂在血细胞发育的七个阶段中的活性。他们发现，虽然许多增强子激活了一种细胞中的基因，但它们抑制了另一种细胞的基因。

大多数增强子的作用就像一个刻度盘，可以上调或下调基因活性。令人惊讶的是，某些组合就像开/关开关一样。科学家们称之为“负协同效应”，这意味着通常单独开启基因的两个因素在同时发生时可以有效地关闭该基因。

实验数据对于制定机器学习模型的设计原则至关重要。一旦该模型对每种合成增强子如何改变真实细胞中的基因活性进行了足够的测量，它就可以预测产生开/关结果的新设计，即使这些增强子在自然界中从未存在过。

这项研究旨在确定一项技术在投入大规模研究之前是否可以在实践中发挥作用。研究人员只是触及了表面。据估计，人类和小鼠都有1600个转录因子调节其基因组。

这项工作是由Lars Velten、Robert Frömel、Julia Rühle、Aina Bernal Martínez、Chelsea Szu Tu和Felix Pacheco Pastor完成的，他们都是Lars Velten's基因组调控中心研究小组的成员。

来自巴塞罗那合作实验室的Rosa Martinez-Corral也参加了会议，该合作实验室是CRG和EMBL巴塞罗那的联合倡议。p