同时表达CAR和TCR的工程化T细胞可以更好地区分癌组织和健康组织

研究人员开发了一种创新的双受体T细胞疗法，有望实现更安全、更有效的癌症治疗。这项发表在《细胞》杂志上的研究表明，工程化T细胞表达嵌合抗原受体（CAR）和T细胞受体（TCR）可以提高它们区分癌组织和健康组织的能力，从而解决当前免疫治疗中的一个主要挑战。

近年来，使用人体免疫系统对抗癌症的治疗显著提高了患者的生存率，特别是使用了一种称为CAR T细胞治疗的方法。这种治疗包括提取患者自己的T细胞，并在实验室中对其进行修饰，以表达一种称为嵌合抗原受体（CAR）的特殊受体，该受体可以识别肿瘤蛋白。然后将其重新注入患者体内，在那里他们可以发现并摧毁癌症细胞。

然而，尽管CAR-T细胞在治疗血癌方面显示出巨大的前景，但它们一直在努力有效地靶向实体瘤。CAR无法容易地将肿瘤细胞与具有相同靶蛋白的健康细胞区分开来，这是治疗实体瘤时的一个主要问题，因为实体癌症周围的健康组织通常对生存至关重要，但表达的蛋白与肿瘤本身相似。

相比之下，具有T细胞受体（TCR）的天然T细胞能够更好地区分肿瘤细胞和健康细胞。然而，基于TCR的疗法对肿瘤的疗效往往有限。

牛津大学肯尼迪风湿病学研究所的研究人员与国家癌症研究所（NCI）和蒙特利尔大学合作，因此着手将这些方法结合起来，以克服这些限制。

肯尼迪研究所的美国国立卫生研究院/牛津大学研究生Sooraj Achar和NCI的博士后研究员Taisuke Kondo博士共同创造了表达TCR和CAR的细胞。他们使用高通量IMMUNOtron机器人平台和动物模型表征了他们对数百种配体组合的反应。令人惊讶的是，他们收集的数据表明，弱TCR信号抑制了CAR活性。

蒙特利尔大学的研究生Francois Bourassa开发了一个由共享抑制性信号分子介导的受体间串扰的数学模型来解释这一意外现象。肯尼迪研究所使用高分辨率显微镜进行的进一步实验证实了关节刺激期间两种受体之间的接近性，有助于验证该模型。

研究人员随后结合这些见解开发了一种新的CAR T系统，称为拮抗强制制动系统（AEBS）CAR T细胞。它的工作原理是在健康组织上的蛋白质弱刺激（因此受到抑制）的CAR-T细胞上添加TCR，以“抑制”针对这些关键细胞的不必要的CAR-T活性。然而，当同一TCR识别癌症细胞中这些蛋白质的突变版本时，它会产生强烈的反应，“加速”CAR T细胞对抗肿瘤的活性。

这种方法使AEBS CAR T细胞对健康细胞的侵袭性降低，同时提高了它们对肿瘤的疗效。国家癌症研究所癌症综合免疫学实验室副主任Gregoire Altan-Bonnet博士表示，“通过提高这些工程T细胞区分癌细胞和健康细胞的能力，我们的研究为免疫疗法的更好结果铺平了道路。”