这一问题对于检查点抑制剂尤为重要，这类免疫治疗药物旨在解除通常限制T细胞活性的生物学约束。
“T细胞耗竭的一个悲剧性在于，免疫疗法似乎对患者有效，但随后效力便逐渐消退，”纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）治疗淋巴瘤患者的内科医生兼科学家Santosha Vardhana医学博士、哲学博士说道。“许多患者经历了短暂的希望，却最终落空。”
Vardhana博士实验室的研究人员现已确定一种名为MEK的信号分子是这一耗竭过程的重要驱动因素。根据发表在《免疫》（Immunity）上的动物研究，这些发现表明阻断MEK可能会减缓T细胞耗竭，并有可能使免疫疗法更加有效。
“我们对应用这一发现来增强多种形式的免疫疗法感到兴奋，”Vardhana博士说。“FDA批准的MEK抑制剂已经问世，因此这种方法可以很快在人体中进行测试。”
MEK如何推动T细胞走向耗竭
科学家们直到最近才开始了解导致T细胞耗竭的过程。2020年，Vardhana博士实验室确定了这一谜题的重要一环：细胞代谢，即它们将营养物质转化为能量的化学过程。
当T细胞持续暴露于肿瘤抗原（免疫系统视为异物的癌症蛋白）时，细胞内的线粒体可能会变得过度负荷。线粒体负责将营养物质转化为细胞可用的能量。
“当T细胞遇到癌细胞并试图产生杀癌或细胞毒性蛋白时，会产生巨大的代谢需求，”Vardhana博士说。“事实证明，产生高水平这些蛋白的决定是由MEK调节的。”
如果MEK过度活跃，最终可能将T细胞推向终末耗竭，这是一种严重枯竭的状态，免疫疗法已无法再重新激活它们。
“我们意识到T细胞耗竭不仅仅是功能的丧失——它反映了这些细胞被要求执行的任务与其可用能量之间的不平衡，”Vardhana实验室的学生、该研究的第一作者Tanmana Mitra博士说。
令人惊讶的是，研究团队发现耗竭的T细胞在代谢上并不迟钝。它们实际上高度活跃。当研究人员用MEK抑制剂处理这些细胞时，T细胞在消耗较少能量的情况下繁殖得更多。
“这一悖论让我们追问所有那些能量都去了哪里，我们发现这些细胞将大量资源投入到制造蛋白质中，”Mitra博士解释道。“它改变了我们对T细胞耗竭的看法——从能量太少的问题转变为能量需求过度的问题。”
帮助T细胞自我调节节奏
研究结果表明，减少MEK信号传导可以降低T细胞持续制造细胞毒性蛋白的压力。这反过来使得一些细胞能够保持活跃并具有更长时间的自我更新能力，从而有可能延长免疫疗法的有效性。
这一概念类似于在长途公路旅行中自我调节节奏，而不是从头到尾全速行驶。降低强度有助于保留足够的燃料以继续前行。
在实验室模型中，阻断MEK信号传导使T细胞即使在肿瘤周围的困难条件下也能持续存在。
但研究人员警告说，抑制MEK不太可能适合每一位癌症患者。
T细胞耗竭也可能具有保护作用
科学家们现在认识到，T细胞耗竭比单纯的免疫细胞丧失力量要复杂得多。MSK免疫学家Andrea Schietinger博士此前发现，T细胞可以作为一种生存机制进入耗竭状态。通过降低其活性，它们避免过度刺激而死亡。
“随着我们对T细胞耗竭的了解加深，”Vardhana博士说，“我们越来越认识到，并不是说耗竭的T细胞是有害的，所以让我们尝试用药物逆转这一过程。相反，耗竭更像是一种平衡状态，让细胞得以生存并继续运作——几乎就像是T细胞的‘安全模式’。”
当T细胞积极攻击癌症并产生细胞毒性蛋白时，其线粒体必须将食物中的营养物质转化为三磷酸腺苷（ATP）。ATP是细胞主要用于储存和转移能量的分子。
“把ATP看作是细胞逐渐消耗的基金中的货币，”Vardhana博士说。“如果你把ATP花在一件事上，就没有足够的ATP去做另一件事。耗竭程序是细胞银行账户接近零的标志。MEK告诉耗竭的细胞是保存燃料还是孤注一掷。我们发现，抑制MEK使细胞变得更加保守——帮助它们活得更长，同时降低它们产生实际杀死癌细胞的蛋白的速率。”
这使得MEK既是问题的一部分，也是解决方案的一部分。强烈的MEK活动有助于T细胞以最大强度进行攻击，但也可能将它们推向完全耗竭。因此，阻断MEK涉及一种权衡：免疫攻击可能变得不那么强烈，但抗癌细胞可以存活更长时间。
是短暂而强烈的免疫反应更好，还是较慢而持久的免疫反应更好，可能取决于个体患者癌症的特征。
T细胞何时可能需要全力以赴
根据Vardhana博士的说法，MEK抑制剂需要有选择地使用。有两个因素可以表明患者可能对免疫疗法反应良好：
- 肿瘤较小。
- 患者有大量攻击肿瘤的免疫细胞——通常是因为肿瘤有许多突变使其易于识别。
“在这些患者中，保存T细胞并不那么重要，”他说。“这就像在一辆还剩1/8油箱的车里，但你能看到终点线。对于这些患者，你会让车继续燃烧汽油——换句话说，采取传统的免疫疗法。这些患者可能不需要抑制MEK。”
对于肿瘤较大或抗癌免疫细胞相对较少的患者，情况可能有所不同。他们的免疫反应可能不够强大，无法迅速消除癌症。
在这些情况下，使用MEK抑制剂产生较慢、持续的响应可能有助于T细胞存在更长时间，即使它们已部分耗竭。当手头的任务（肿瘤）很大或劳动力（T细胞数量）很少时，这种持久性可能尤为重要。
在癌症免疫疗法中的潜在应用
Vardhana博士说，谨慎应用的MEK抑制可能会改善几种类型的免疫疗法。
检查点抑制剂：当与检查点抑制剂和一种被称为BRAF抑制剂的靶向治疗联合使用时，MEK抑制已在黑色素瘤中显示出有效性。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法：“我们认为这种方法可以显著提高T细胞的持久性，这一直是CAR T细胞疗法的一个大问题，”Vardhana博士说。
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法：这种疗法利用已经攻击患者癌症的免疫细胞并扩增其数量。在TIL疗法之前或之后使用MEK抑制可能有助于最有效的抗癌TIL存活更长时间。
双特异性抗体：这些实验室制造的蛋白质被设计为同时结合两个不同的靶点。它们可以强烈激活T细胞，但那种强烈的刺激也可能导致耗竭。
“这项研究显示了理解T细胞生物学核心原理的重要性——是什么决定了能量保存与强烈的抗癌活性之间的平衡，”Vardhana博士说。“一旦我们知道了答案，治疗的可能性就真正开始展开了。”
关键要点
- T细胞在持续识别和攻击癌症时会变得耗竭，从而降低其控制肿瘤的能力。
- 信号分子MEK似乎在推动T细胞走向耗竭中发挥重要作用。
- 阻断MEK可能通过降低细胞的能量需求来减缓这一过程，有可能帮助它们在癌症治疗期间持续更长时间。
- 研究人员建议，这种策略可能对传统免疫疗法反应不佳的患者特别有用，包括肿瘤较大或能够识别癌症的免疫细胞相对较少的患者。
该研究的其他作者包括Jahan Rahman、Madeline Hwee、Yan-Ting Chen、Ruben Jose Jesus Faustino Ramos、Hui Liu、Travis Hartman、Justin Cross、Miguel de Jesus、Morgan Huse、Valerie Longo和Pat Zanzonico。