研究结果在人体组织中也显示出了前景。在膝关节置换手术中收集的软骨样本对该治疗产生了反应，开始产生新的、具有功能的软骨。
总而言之，这些结果表明，因衰老或关节炎受损的软骨可能比以前认为的更具修复能力。如果该策略最终在人体中奏效，研究人员认为它有可能催生一种口服药物或注射剂，用于再生软骨并减少膝关节或髋关节置换手术的需求。
针对骨关节炎背后的损伤
骨关节炎是一种退行性关节疾病，其特征是软骨逐渐分解，导致关节疼痛、肿胀且活动日益困难。在美国，大约五分之一的成年人患有此病，据估计每年直接医疗保健成本约为650亿美元。
目前的治疗主要集中在控制疼痛和其他症状。一旦病情变得严重，通过手术替换受损关节可能是唯一剩下的选择。目前还没有药物能够可靠地减缓或逆转骨关节炎本身。
这项由斯坦福医学主导的研究转而将重点放在一种名为15-PGDH的蛋白质上。研究人员将其描述为一种“衰老酶”（gerozyme），该术语指的是那些随年龄增长而变得丰富并导致组织功能逐渐丧失的酶。
同一团队的早期研究表明，15-PGDH是多种组织中衰老的重要调节因子。用小分子阻断这种蛋白质可以增加老年小鼠的肌肉质量和耐力。反之，在年轻动物中增加15-PGDH则会导致其肌肉萎缩和无力。该蛋白质还与骨骼、神经和血细胞的再生有关。
在许多此类组织中，愈合依赖于组织特异性干细胞的增殖并发育成特化细胞。然而软骨的表现却有所不同。软骨并没有依赖干细胞，而是现有的软骨细胞（称为chondrocytes）改变了其基因活动模式，并向更年轻的状态转变。
“这是一种再生成人组织的新方法，在治疗因衰老或损伤引起的关节炎方面具有重大的临床前景，”微生物学和免疫学教授、哲学博士Helen Blau说。“我们一直在寻找干细胞，但显然它们并没有参与其中。这非常令人兴奋。”
Blau是Baxter干细胞生物学实验室主任兼Donald E.和Delia B. Baxter基金会教授，而Nidhi Bhutani博士是骨科外科副教授，他们是这项发表在《科学》（Science）杂志上的研究的资深作者。骨科外科指导教师Mamta Singla博士和前博士后研究员Yu Xin (Will) Wang博士是该研究的主要作者。Wang现在是圣地亚哥Sanford Burnham研究所的助理教授。
软骨的“显著再生”
“数百万人在衰老过程中遭受关节疼痛和肿胀的折磨，”Bhutani说。“这是一个巨大的未满足的医疗需求。直到现在，还没有药物能直接治疗软骨流失的原因。但这种衰老酶抑制剂引起的软骨再生程度，超过了已报道的任何其他药物或干预措施的反应。”
软骨并非完全相同。人体包含三种主要类型，每种都承担着不同的功能。
弹性软骨柔软且富有弹性，有助于形成外耳等结构。纤维软骨更坚韧，更适合吸收力量，包括脊柱椎骨之间的区域。透明软骨光滑且具有滑动性，使得在踝关节、髋关节、肩关节和膝关节等部分中，骨骼相互摩擦时的阻力非常小。
在关节中，透明软骨也被称为关节软骨。它是骨关节炎中最常受损的软骨类型。
当关节因衰老、损伤或肥胖而承受压力时，就可能发生骨关节炎。软骨细胞开始产生炎症分子，同时分解胶原蛋白，这是一种赋予软骨大部分强度的结构蛋白。
随着胶原蛋白的消失，软骨变得更薄、更软。炎症增加了肿胀和疼痛，从而产生了骨关节炎常见的症状。
问题在于，关节软骨通常几乎没有自我修复的能力。研究人员已经在骨骼中发现了可能能够形成软骨的干细胞或祖细胞，但试图在关节软骨本身内部寻找类似细胞群的努力尚未成功。
衰老蛋白成为靶点
Blau实验室的早期研究发现，一种名为前列腺素E2的分子对肌肉干细胞的功能非常重要。而15-PGDH蛋白质会分解前列腺素E2。
阻断15-PGDH或以其他方式提高前列腺素E2的水平，已被证明可以支持年轻小鼠受损肌肉、神经、骨骼、结肠、肝脏和血细胞的再生。
这给Blau、Bhutani及其同事提出了一个重要问题：随着动物衰老或从损伤中恢复，同样的生物学途径是否也会导致软骨的退化？
研究人员比较了年轻和年老小鼠膝关节软骨中的15-PGDH水平。他们发现，这种衰老酶的含量随年龄增长大约增加了一倍。
然后，他们给年老动物服用了一种旨在抑制15-PGDH的小分子药物。在一项实验中，该药物被注射到腹部，以便能在全身发挥作用。在另一项实验中，药物被直接送入膝关节。
两种方法都产生了显著的结果。
年老动物膝关节中的软骨比年轻小鼠的软骨明显更薄且功能更弱。然而，经过治疗后，关节表面的软骨变得更厚了。
重要的是，这些细胞正在生成透明软骨，即健康关节运动所需的平滑关节软骨，而不是不太合适的纤维软骨。
“在年老小鼠中实现如此程度的软骨再生让我们感到惊讶，”Bhutani说。“效果非常显著。”
在前交叉韧带损伤后保护膝关节
研究人员还测试了该治疗是否能在创伤性膝关节损伤后提供帮助。
前交叉韧带（ACL）撕裂在足球、篮球和滑雪等运动中尤为常见，这些运动中的运动员经常需要转身、急停或跳跃。手术可以修复撕裂的韧带，但修复急性损伤并不一定能防止长期的关节损伤。
经历过这些损伤的人中，约有50%会在大约15年内在受损关节发展成骨关节炎。
在小鼠实验中，研究人员在损伤后每周两次给予这种衰老酶抑制剂，持续四周。该治疗显著降低了动物发展成骨关节炎的可能性。
接受对照药物的小鼠的15-PGDH水平是膝关节未受伤动物的两倍，并且它们在四周内就发展成了骨关节炎。
与未接受治疗的动物相比，接受治疗的小鼠行动也更正常，并且将更多的重量放在了受伤腿侧的爪子上。
“有趣的是，前列腺素E2一直被认为与炎症和疼痛有关，”Blau说。“但这项研究表明，在正常的生物学水平下，前列腺素E2的少量增加可以促进再生。”
让衰老的软骨细胞表现得更年轻
为了了解关节内部发生了什么，研究人员仔细观察了年轻和年老小鼠的软骨细胞。
较老的软骨细胞在与炎症以及透明软骨向骨骼的不利转化相关的基因中表现出更高的活性。同时，参与正常软骨发育的基因活性则较低。
治疗改变了这种平衡。
一类产生15-PGDH并表达与软骨降解相关基因的衰老软骨细胞比例从8%下降到了3%。
第二类细胞群不产生15-PGDH，但表达与纤维软骨形成相关的基因，其比例从16%下降到了8%。
与此同时，第三类细胞群则向相反方向发生了急剧变化。这些细胞不产生15-PGDH，并表达参与形成透明软骨和维持健康软骨功能所需细胞外基质的基因。它们的比例从22%增加到了42%。
细胞外基质是包围细胞并赋予组织结构的蛋白质和其他分子的网络。在软骨中，它尤为重要，因为它有助于组织承受压力，同时维持关节运动所需的平滑表面。
总体而言，该治疗似乎在不招募干细胞或祖细胞的情况下，将软骨推向了更年轻的生物学状态。
人体软骨也产生了反应
随后，研究人员检查了从接受全膝关节置换手术的骨关节炎患者身上提取的软骨。
经过一周的15-PGDH抑制剂治疗后，人体组织中表达15-PGDH的软骨细胞减少了。与未接受治疗的组织相比，与软骨降解和纤维软骨相关的基因活性也有所下降。
最值得注意的是，样本开始再生关节软骨。
“该机制相当引人注目，确实改变了我们对组织再生如何发生的看法，”Bhutani说。“很明显，软骨中大量已存在的细胞正在改变其基因表达模式。通过靶向这些细胞进行再生，我们可能有机会在临床上产生更大的整体影响。”
这些发现尚未证实该治疗能够在人体中重新长出软骨或预防骨关节炎。小鼠实验结果和人体组织实验代表了重要的早期证据，但仍需要专门测试软骨再生的临床试验来确定该方法对患者是否安全有效。
一种口服的15-PGDH抑制剂已经进入针对另一种与年龄相关问题的临床测试：肌肉无力。
Blau补充道：“针对肌肉无力的15-PGDH抑制剂的1期临床试验已经表明，它在健康志愿者中是安全且有活性的。我们希望很快能启动一项类似的试验，以测试其在软骨再生中的效果。我们对这一潜在的突破感到非常兴奋。想象一下，重新长出现有的软骨并避免关节置换。”
来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的研究人员参与了这项工作。
该研究由美国国立卫生研究院（资助号R01AR070864、R01AR077530、R01AG069858和R00NS120278）、Baxter干细胞生物学基金会、李嘉诚基金会、斯坦福心血管研究所、银河研究基金会、加拿大卫生研究院、斯坦福转化研究与应用医学试点资助、葛兰素史克詹姆斯·布莱克博士后奖学金以及斯坦福院长博士后奖学金资助。
Blau、Bhutani及其他合著者是斯坦福大学持有的涉及利用15-PGDH抑制进行软骨和组织年轻化的专利申请的发明人。这些申请已授权给Epirium Bio公司。Blau是Myoforte/Epirium的联合创始人，并持有该公司的股权和股票期权。