研究表明，基于奖励的学习过程需要两种神经调节物质彼此制衡其影响——就如同汽车的油门和刹车系统。
当然，媒体的报道大多都错了。多巴胺在塑造行为方面的作用远不止“愉悦”甚至“奖励”这样简单的概念。而且，选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药需要数周或数月才能起效，这一事实表明，驱散抑郁阴霾的并非血清素水平的即时跃升，而是下游脑回路中某些仍属神秘的转变。
斯坦福大学吴蔡神经科学研究所的一项新研究揭示了这些情绪管理分子的另一全新面向。这项2024年11月25日在线发表于《自然》杂志的研究，首次精确展示了多巴胺和血清素如何协同工作——或者更准确地说，如何相互对抗——来塑造我们的行为。
研究资深作者、斯坦福大学普利兹克精神病学与行为科学教授罗伯特·马伦卡指出：“除了参与我们的日常行为，多巴胺和血清素还与多种神经和精神疾病密切相关：成瘾症、自闭症、抑郁症、精神分裂症、帕金森病等等。如果我们要在治疗这些疾病方面取得进展，理解它们的相互作用至关重要。”
理论：多巴胺和血清素对行为塑造都很重要——但如何作用？
p>研究早已表明，多巴胺和血清素在跨物种的学习和决策中扮演着关键角色。然而，这两种神经递质之间的确切相互作用仍不明确。多巴胺与奖励预测和寻求相关，而血清素似乎能调节这些冲动并促进长远思考。
由此产生了两种主要理论：“协同假说”认为多巴胺处理短期奖励而血清素管理长期收益；“拮抗假说”则提出两者如同对立力量平衡着我们的决策——多巴胺敦促立即行动而血清素建议耐心等待。
这项隶属于吴蔡神经科学研究所“神经选择计划”的新研究，首次对这两种竞争性假说进行了直接实验验证。
实验：关联学习过程中多巴胺和血清素的双重调控
在研究生丹尼尔·卡多佐·平托的带领下，研究团队培育了经过特殊基因改造的小鼠，使其能够在同一动物体内同时观察和控制多巴胺与血清素系统。
这种创新方法帮助他们精确定位了这两个系统在大脑中的相互作用区域——特别是一个名为伏隔核的边缘系统区域，该区域在情绪、动机和奖赏处理中起着关键作用。
“这是一个技术要求极高的项目，需要我们开发新策略，在清醒、行为正常的动物体内同时记录和操控多种神经调质的活动，”卡多佐·平托分享道。但他补充说：“我坚持了下来，因为我强烈怀疑多巴胺和血清素系统之间会存在迷人的相互作用，而其他每次只关注一种神经调质的研究恰恰错过了这一点。事实证明，情况正是如此。”
卡多佐·平托和同事利用其创新工具，观察了当小鼠学会将音调和闪光与甜味奖励联系起来时，伏隔核中多巴胺和血清素信号的变化。他们发现多巴胺和血清素系统的反应方向相反——多巴胺信号在奖励出现时跃升，而血清素信号则下降。
研究人员随后使用光遗传学操控技术（一种利用光控制基因修饰神经元的技术），在奖励学习过程中选择性地抑制每个系统的正常信号传导——单独抑制或同时抑制。
考虑到这些信号系统与奖赏学习相关的研究历史，结果在预料之中：阻断多巴胺和血清素信号传导后，小鼠无法将声音和光线索与含糖奖励联系起来。更令人惊讶的是，单独恢复多巴胺或血清素信号传导都不足以让动物重新学习。只有当两个系统同时在线时，动物才能成功利用线索预测奖励的到来。
“项目中最令人惊讶且难忘的时刻发生在我进行首个光遗传学实验时，我测试了小鼠更喜欢多巴胺增强、血清素降低还是两者同时发生的体验，”卡多佐·平托回忆道。“我们将小鼠置于一个盒子中，并将盒子的不同区域与每种体验配对，这样小鼠就能用脚投票选择它们偏好的体验。我永远不会忘记实验结束时走进房间，看到所有小鼠都聚集在代表两种操控同时发生的盒子区域时的那种激动。在科学中，能立即看到如此显著的结果是非常罕见的，这也是我们支持存在数十年的多巴胺-血清素拮抗假说的首个直接证据。”
未来展望：调控多巴胺与血清素以改进精神疾病治疗
研究人员表示，这些发现表明多巴胺和血清素以相反的方式协同工作，帮助大脑从奖励中学习。
根据实验结果，他们提出这两个系统的作用有点像汽车的油门和刹车。多巴胺在情况好于预期时发出信号，产生“前进”信号，鼓励寻求奖励的行为。相反，血清素似乎会抑制这一过程，产生“停止”或“等待”信号，可能帮助我们更加耐心并考虑长期后果，而非仅关注即时奖励。研究表明，有效的学习需要来自多巴胺的“前进”信号和来自血清素的“等待”信号，生物体才能正确评估并响应奖励机会。
这些发现还对涉及多巴胺和血清素功能异常的疾病具有启示意义，例如成瘾症（其中多巴胺能超敏和血清素能缺陷导致强迫性奖励寻求）——以及包括抑郁症和焦虑症在内的情绪障碍（血清素信号减弱可能损害行为灵活性和长期规划能力）。
“随着多巴胺在奖赏学习中的作用日益明确，多巴胺系统自然成为研究涉及奖赏处理紊乱疾病（如成瘾症和抑郁症）的起点，”卡多佐·平托说。“我们的工作表明多巴胺和血清素系统构成了奖赏的油门-刹车系统，这意味着未来研究聚焦于这两个系统之间的相对平衡将富有成效。”
例如，在成瘾治疗中，疗法可能旨在抑制过度活跃的多巴胺信号传导，同时增强血清素活性。对于抑郁症，目标可能是同时增强两个系统以改善动机和长期规划能力。
此外，马伦卡补充道，团队为实现这项研究所取得的技术进步，可能对神经科学研究具有长期应用价值。“我们为本研究开发的新颖方法学，现在可应用于一系列引人入胜的问题，涉及大脑如何介导适应性行为，以及在成瘾症、抑郁症和自闭症谱系障碍等常见脑部疾病中这些神经调节系统出了什么问题。”
利益冲突声明：埃舍尔是勃林格殷格翰的顾问。本特利是Magnus Medical的联合创始人。马伦卡在MapLight Therapeutics、MindMed和Aelis Farma的科学顾问委员会任职。