大脑持续激活：短暂刺激如何引发长效情绪（人类与小鼠研究）

尽管神经科学家和精神病学家付出了最大努力，但对于构成我们情感基础的脑活动、情感如何驱动我们的行为以及它们如何导致我们生病，他们的理解还远远不够。

现在，在定于5月29日发表在《科学》杂志上的一项研究中，斯坦福医学院的研究人员绘制了由轻度不愉快感官体验触发的情绪反应背后的大脑全范围神经元处理过程。这种大脑活动的特征被证明在人类和小鼠之间是共享的——并且，推而广之，在所有哺乳动物中都存在。（也许你的宠物已经向你解释过这一点了。）

这些发现可能有助于揭示众多神经精神疾病背后的一些驱动力，这些疾病在很大程度上以令人烦恼的情绪表现为特征。

"情绪状态是精神病学的基础，"领导了一个横跨斯坦福医学院医院和实验室设施的协作团队研究的Karl Deisseroth博士（医学博士、哲学博士）说，他是生物工程学及精神病学和行为科学教授。与Deisseroth共同担任该研究资深共同作者的是精神病学和行为科学教授Carolyn Rodriguez博士（医学博士、哲学博士）；神经外科助理教授Vivek Buch博士（医学博士）；以及生物工程学和神经外科助理教授Paul Nuyujukian博士（医学博士、哲学博士）。该研究的共同主要作者是博士后学者Isaac Kauvar博士（哲学博士）、Ethan Richman博士（哲学博士）以及医学博士/哲学博士生Tony Liu。

该研究是斯坦福医学院人类神经环路研究项目的一个课题，该项目是由Deisseroth创立并领导的多学科合作项目，旨在理解人脑在健康和疾病状态下内在运作的基本原理。HNC项目在住院医疗环境中开发并汇集了同步且超精确地测量和处理人类行为及脑活动的最先进方法。

在这项研究中，Deisseroth和他的同事们主要关注对负面感官体验的反应。但他怀疑他的团队观察到的大脑全范围活动模式同样适用于积极体验。（他的团队也正在探索这些。）

整合一切

"哺乳动物谱系在进化上投入巨大以换取庞大的脑容量，随之而来的是所有的代价和益处，"Deisseroth说，他是D. H. Chen讲座教授和霍华德·休斯医学研究所研究员。即使是一只小鼠的脑（与同等大小的非哺乳动物相比算是大的）也包含近1亿个神经元；人脑则有近900亿个——大约是其1000倍。

"更大的大脑意味着更丰富、更复杂的心理生活，"Deisseroth说。"但一旦规模扩大，就会受到真正的限制。人脑如此之大，以至于那些丰富而复杂的信号需要一些时间才能完全传播到整个大脑，汇聚并被恰当地整合。然而，为了做出准确的决策，你的大脑必须同时整合来自多个感官数据流的信息、你的目标、你在空间中的位置、你的生理需求等等。如果这一点没有发生，就会做出错误的决定并采取错误的行动。"

Deisseroth说，情绪可能代表了整合大量信息以指导持久行为模式的状态，但为了实现这种整合，可能需要一个时间窗口，让相距遥远的大脑结构之间进行持续的交流。

"调整这种交流的时间尺度可能是典型大脑功能的一个重要方面，"Richman补充道。"这类似于钢琴延音踏板的作用，它延长了短暂弹奏音符的持续时间。"这种全脑交流模式的稳定性无论是过度缩短还是过度延长，都可能导致以情绪功能障碍为特征的神经精神疾病。

那些促成情绪的活动模式可能是什么？由于人脑活动如此复杂，确定哪些观察到的信号是重要的信号是一个挑战。

Deisseroth因开发光遗传学而闻名，这是一种复杂且现已广泛应用的方法，它利用一种靶向的光激活蛋白质与光脉冲相结合，通过开关的切换诱导特定的神经细胞或细胞群放电或沉默。但这项新研究（依赖短暂住院的人类患者）完全没有使用光遗传学。

相反，斯坦福团队使用了一个巧妙的进化技巧。为了确定情绪如何响应体验而产生，研究人员对小鼠和人类（这两个物种大约在7000万年前从同一祖先分化出来）进行了全脑范围的神经活动筛查，以寻找在两个物种中都存在、可由相同的情绪诱发刺激诱导、以相同方式测量、与相同的高速行为同步并能被相同干预手段阻断的活动模式。

"这种方法使我们能够将研究重点放在小鼠和人类共享的关键原理上，"Kauvar说。

Deisseroth说，如果在如此漫长的进化时间中，某个特定的脑活动模式（最终由控制大脑结构和功能的基因决定）无助于生存和繁衍，它将会消失，而"如果一个大脑动力学原理在那个时间跨度中被保留下来，你最好相信它可能是重要的。"

喷气、眨眼、眯眼

先是反射，然后是情绪反应：你的手被炉子烫伤，你会反射性地缩回手，然后感到疼痛蔓延并咒骂。深夜在陌生街区的黑暗街道上听到枪声——或类似的声音——会引发反射性的躲避反应，然后是恐惧和谨慎感。

由不愉快的感官输入引发情绪的例子不胜枚举。但这些实例通常难以测量，而且往往既困难又危险来模拟。对于实验来说，触发刺激需要安全、可重复且易于施加——并且在本例中，要适用于小鼠和人类。

在本研究中，选择的方法是每个眼科医生办公室都会使用的工具。Deisseroth的团队利用了眼科医生用来向患者眼睛吹送小股气流以检查眼压的设备。虽然算不上痛苦的经历，但它肯定可能有点不舒服。在这里，使用这种厌恶但医学上安全的刺激物，可以精确控制刺激的时间、持续时间和强度。研究人员确切知道每次气喷何时开始、何时结束——这对于追踪每个受试者对其的全脑反应至关重要。

科学家们向参与者施加了多组精确计时的"眼喷气"，当被问及对气喷的感受时，参与者形容其为"烦人"、"不愉快"和"不舒服"，但当然不痛苦。重复的快速眼喷气会产生不断增强的烦恼感，这种感觉在气喷系列结束后仍持续存在。

Deisseroth指出，这种沮丧的心理状态可以是适应性的。"任何重复的负面事件系列对大脑都很重要，需要在指导未来行为时加以考虑。"

为了高分辨率地记录全脑活动，Deisseroth及其同事招募了斯坦福医院的一组患者。这些患者由于经历频繁癫痫发作且对药物反应不佳，已通过手术将电极植入大脑深处，以便神经科医生和神经外科医生团队为了达到更针对性的治疗，能够定位每位患者独特的病灶——即癫痫发作会扩散到其他健康脑组织的过度兴奋的起源点。

虽然所有这些电极都是为了纯粹的临床原因植入患者大脑，但这为原本困难或不可能进行的实验提供了偶然的途径。

"这些患者在记录这些植入的颅内电极期间，通常需要在病床上待大约一周时间，活动受限，期间治疗团队等待自发性癫痫发作的发生，"Liu说。在这段漫长的时间里，这些患者非常愿意自愿参加并参与研究人员的创新性研究。

研究发现受试者对随机时间眼喷气的可见反应相当一致。每次喷气后，受试者会立即出现短暂的反射性眨眼。每次喷气后的几秒钟内，受试者还表现出额外的眯眼或快速多次眨眼。这种喷气后额外的闭眼是对不愉快刺激的自然反应（因为他们无法预测下一次喷气的时间）。这也是可精确量化的，为感官刺激后立即触发的情绪相关行为提供了见解。

在整个过程中，实验人员追踪受试者的全脑活动。他们捕捉到一个独特的双阶段模式：在眼喷气后最初的大约200毫秒内，他们观察到一个强烈但短暂的活跃峰值，将眼喷气的"消息"广播到整个大脑。随后在接下来的700毫秒左右，出现了另一个持续时间更长的、由喷气触发的大脑活动阶段，该阶段更具体地局限于大脑中与情绪相关的特定通路子集。Deisseroth指出，这种模式——得益于团队同时进行的电记录和行为技术才得以发现——展现了一个有趣特性，即提供了一个扩展的时间窗口用于全脑交流，这可能与情绪有关。

由于该研究的核心理念是寻找人类和小鼠之间的共享原理，科学家们在小鼠身上并行进行了相同的实验。引人注目的是，团队在小鼠中观察到了非常相似的双阶段大脑活动模式。此外，向小鼠快速连续施加一系列八次眼喷气，会诱导累积的第二阶段大脑活动，并使小鼠进入一种普遍的负面情绪状态，这一点进一步得到了它们持续降低的寻求奖赏行为意愿的证实。（这种持续性和泛化性是情绪的经典标志。）

随眯眼而消失

随后，研究人员使用了一种适用于人类和小鼠的药物，来进一步测试这种持续性活动模式的重要性。氯胺酮在高剂量时广泛用于麻醉，在较低剂量下被美国食品和药物管理局（FDA）批准作为抗抑郁药使用。即使在较低剂量下，氯胺酮也能引起一种称为"解离"的现象，即对刺激的典型情绪反应会减弱或消失。

"接受氯胺酮的人能完全意识到感官体验，但他们通常对那种体验没有典型的情绪，即使该感觉通常是令人不快的，"Deisseroth说。"就好像是发生在别人或其他什么东西身上。"他说，氯胺酮的这种解离效应大约在一小时左右就会消失。

在精心设计研究方案以便能在医院安全地对植入电极的人类受试者施用单剂氯胺酮，并获得充分知情同意后，科学家们发现，确实，由重复空气喷气引起的负面情绪（如患者所述）被大大抑制了。

Liu说，临床研究的一个重要部分是能够直接询问参与者的体验。

"喷气的感觉……令人愉快，"一位参与者说。"感觉就像有小气流轻拂我的眼球，"另一位说。

与主观烦恼感消失相一致的是，人类受试者也没有表现出自我保护行为——他们在间歇期保持眼睛睁开，尽管他们完全意识到喷气，并且仍然有强烈的反射性眨眼。值得注意的是，在小鼠中也观察到了相同的行为选择性效应（保留了反射性眨眼，但阻止了通过长时间闭眼进行的自我保护）。

团队进行了最后一组决定性测量来验证他们的核心假设。如果持续性的大脑活动第二阶段对情绪反应很重要，那么预计氯胺酮会在两种物种中选择性地减弱这个较慢的阶段，从而有效地加速大脑的反应。在人类和小鼠中，团队都发现初始的快速全脑活动爆发完全不受氯胺酮影响。但是，当科学家们测量眼喷气后较慢的第二阶段大脑活动消退的速度时，他们发现氯胺酮加速了这种衰减，有效地锐化了大脑的反应，并将喷气诱发的活动限制在一个短暂的时间窗口内（类似于放开钢琴的延音踏板以终止音符）。

"这一切都指向大脑活动的持续性第二阶段与情绪状态密切相关，"Kauvar说。

如果加速大脑活动会阻止情绪状态的形成，那么这种由氯胺酮引起的加速即使在缺乏眼喷气的情况下也应该能被检测到。正如预测的那样，团队发现"固有时间尺度"（衡量脑活动模式相关时间的一种指标）在缺乏眼喷气的情况下也被氯胺酮加速了。在两种物种中，固有时间尺度在氯胺酮作用消退后都迅速恢复到正常持续时间。

最后，团队发现氯胺酮在两种物种中也都能可逆地降低全脑同步性。"解离药物可能使大脑活动的稳定阶段过于短暂，以至于信息无法在全脑范围内被恰当地整合，包括构建情绪状态，"Deisseroth说。

基于时间尺度的情绪科学？

这些可调节、可测量的时间特性，当被推向典型范围之外时——无论是减慢还是加速方向——都可能为分类、量化乃至治疗神经精神疾病提供线索。

"那种整合性大脑活动的衰减过快（如氯胺酮引起的）可能会普遍阻碍来自大脑不同区域的信息流的协调，"Deisseroth说。这可能导致一种名副其实的"左手不知道右手在做什么"的情况。"精神分裂症患者报告感知到对其行为的外来控制感，而非自我控制，"Deisseroth说。

另一方面，如果某种脑部疾病导致第二波大脑活动衰减过慢或积聚过度强度（可能由于脑部布线或基因表达的差异，甚至与个人经历有关），这可能导致大脑状态高度稳定化，从而产生持久或不合时宜的情绪或侵入性思维，正如创伤后应激障碍、强迫症、抑郁症或进食障碍患者所经历的。不同的症状（以及不同的疾病）预计会因表现这种改变了的持续性的特定神经回路不同而出现。

与健康和疾病状态下的情绪不同，信号持续性的这种相同特性可能有力地影响信息处理的基本速度，这是人群中差异较大的另一个属性。"众所周知，自闭症谱系障碍患者通常难以跟上语言和社会信息处理所需的高速信息流，"Deisseroth说。高度稳定的大脑状态是否可能是难以跟上快速变化输入的原因？

"这些都是引人入胜的可能性，我们正在探索，"Deisseroth说。"无偏见的全脑筛查所能揭示的东西令人惊叹，尤其是在拥有合适的技术并且跨越数百万年演化的情况下。"

斯坦福大学技术许可办公室已就该研究相关的知识产权提交了专利申请。

来自退伍军人事务部帕洛阿尔托医疗保健系统和威尔康奈尔医学院的研究人员也为这项工作做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院（项目编号P50DA042012、R01MH105461、R01MH133553和R01NS095985）、AE基金会以及匿名捐赠者资助。