大脑持续活动：短暂刺激如何引发持久情绪——人类与小鼠研究

尽管神经科学家和精神病学家付出了最大努力，他们对构成我们情感基础的脑活动、情感如何驱动我们以及它们如何使我们生病，仍然知之甚少。

如今，在一项定于5月29日发表于《科学》杂志的研究中，斯坦福医学院的研究人员绘制了由轻度不愉快感官体验触发的情绪反应背后的全脑神经元处理图谱。这种脑活动的特征在人与小鼠之间是共有的——进而延伸到介于两者之间的所有哺乳动物。（也许你的宠物已经向你解释过这一点。）

这些发现可能有助于揭示众多神经精神障碍背后的部分驱动力，这些障碍在很大程度上以令人困扰的情绪表现为特征。

“情绪状态是精神病学的基础，”该研究的领导者、生物工程学及精神病学与行为科学教授 Karl Deisseroth 医学博士、哲学博士说，他带领了一个横跨斯坦福医学院医院和实验室设施的合作团队。与 Deisseroth 共同担任该研究高级共同作者的是精神病学与行为科学教授 Carolyn Rodriguez 医学博士、哲学博士；神经外科助理教授 Vivek Buch 医学博士；以及生物工程学与神经外科助理教授 Paul Nuyujukian 医学博士、哲学博士。该研究的共同第一作者是博士后学者 Isaac Kauvar 博士、Ethan Richman 博士以及医学博士/哲学博士学生 Tony Liu。

该研究是斯坦福医学院“人类神经回路”研究计划的一个项目，该计划由 Deisseroth 创立并领导，是一个多学科合作项目，旨在理解人脑在健康与疾病状态下内部运作的基本原理。HNC 项目在住院医疗环境中开发并整合了用于同步、超高精度测量和干预人类行为及脑活动的最先进方法。

在此研究中，Deisseroth 及其同事主要关注对负面感官体验的反应。但他怀疑其团队观察到的全脑活动模式也可能推广到积极体验。（他的团队也正在探索这些。）

整合一切

“哺乳动物谱系在进化上对庞大的脑容量做出了巨大承诺，随之而来的是所有相关的代价和收益，” Deisseroth 说，他是 D. H. Chen 教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员。即使是一只小鼠的脑（与同等大小的非哺乳动物相比已算庞大）也包含近一亿个神经元；人脑则拥有近900亿个——大约是小鼠的一千倍。

“更大的脑容量意味着更丰富、更复杂的心理生活，” Deisseroth 说。“但是一旦规模扩大，就存在真正的限制。人脑如此之大，那些丰富而复杂的信号需要时间才能完全传播到整个大脑、汇聚并得到适当整合。然而，为了做出准确的决策，你的大脑必须同时整合你的多重感官数据流、你的目标、你在空间中的位置、你的生理需求等等。如果这种情况没有发生，就会做出错误的决定并采取错误的行动。”

Deisseroth 说，情绪可能代表着整合大量信息以指导持久行为模式的状态，但可能需要在广泛分布的脑结构之间进行持续通信的时间窗口来完成这种整合。

“调整这种通信的时间尺度可能是典型脑功能的一个重要方面，” Richman 补充道。“这类似于钢琴延音踏板的作用，它延长了短暂演奏音符的持续时间。”这种全脑通信模式稳定性的过度缩短或过度延长，都可能导致以情绪功能障碍为特征的神经精神障碍。

那些促成情绪的活动模式可能是什么？由于人脑活动如此复杂，确定哪些观察到的信号是重要的信号是一项挑战。

Deisseroth 因开发光遗传学而闻名，这是一种复杂且现已广泛应用的方法，它使用靶向的光激活蛋白质配合光脉冲，在开关切换间诱导选定神经细胞或其群体放电或沉默。但这项新研究（依赖于短暂住院的人类患者）完全没有使用光遗传学。

相反，斯坦福团队运用了一个巧妙的进化技巧。为了确定情绪如何因体验而产生，研究人员对小鼠和人类进行了全脑神经活动筛查——这两个物种大约在七千万年前从同一祖先分化出来——以寻找两个物种中都存在、可由相同情绪生成刺激诱导、以相同方式测量、与相同高速行为同步、并能被相同干预阻断的活动模式。

“这种方法让我们能够将研究重点放在小鼠与人类共享的关键原理上，” Kauvar 说。

Deisseroth 说，如果在那漫长的进化过程中，某种特定的脑活动模式（最终由控制脑结构和功能的基因决定）无助于生存和繁殖，它将会消失，而“如果一个脑动力学原理在那段时间内得以保守留存，你最好相信它可能是重要的。”

喷射、眨眼、眯眼

先是反射，然后是情绪反应：你的手在炉子上烫伤了，你会反射性地缩回手，然后感觉到疼痛蔓延并咒骂。夜深人静时在陌生街区的黑暗街道上听到枪声——或类似噪音——会引发反射性的躲避反应，然后是恐惧感和谨慎感。

由不愉快感官输入引发情绪的例子不胜枚举。但这些实例通常难以测量，而且往往难以重现且危险。在实验中，触发刺激需要安全、可重复且易于施加——并且在此情况下，适用于小鼠和人。

在本研究中，选择的方法是每个眼科医生诊所都使用的工具。Deisseroth 的团队利用了眼科医生用来向患者眼睛喷射少量空气以检查眼压的设备。虽然这不是痛苦的体验，但它肯定可能有点令人不快。在这里，使用这种厌恶但医学上安全的刺激，可以精确控制刺激的时间、持续时间和强度。研究人员确切知道每次喷射的开始和停止时间——这对于追踪每个受试者对其的全脑反应至关重要。

科学家们向参与者施加了多组精确计时的“眼喷气”，当被问及对喷气的感受时，参与者形容其为“恼人的”、“不愉快的”和“不舒服的”，但肯定不痛苦。重复的快速眼喷气产生了一种不断增加的不适感，这种不适感在喷气序列结束后仍然持续。

Deisseroth 指出，这种沮丧的心理状态可以是适应性的。“任何重复发生的负面事件序列对大脑都很重要，需要在指导未来行为时加以考虑。”

为了高分辨率地记录全脑活动，Deisseroth 及其同事招募了一批斯坦福医院的患者，这些患者因频繁癫痫发作且对药物反应不佳，已在脑内手术植入了电极，以便神经科和神经外科团队能够定位每个患者独特的病灶——即癫痫发作扩散至原本健康脑组织的过度兴奋起始点。

虽然所有这些电极都是为了纯粹的临床原因植入患者大脑的，但这为否则难以或无法进行的实验提供了偶然的途径。

“在记录这些植入的颅内电极信号期间，治疗团队等待自发性癫痫发作时，这些患者通常需要约一周时间卧床且活动受限，” Liu 说。在这段漫长的时间里，这些患者非常愿意作为志愿者参与研究者的创新性研究。

受试者对随机时间喷射的可见反应被发现相当一致。每次喷射后，受试者立即短暂地反射性眨眼。在每次喷射后的几秒钟内，受试者还表现出额外的眼睛眯起或快速多次眨眼。这种喷射后额外的闭眼行为是对不愉快刺激的自然反应（因为他们无法预测下一次喷射的时间）。它也是可精确量化的，为感官刺激后立即触发的情绪行为提供了见解。

实验人员全程追踪着受试者的全脑活动。他们捕捉到一个独特的双阶段模式：在眼喷气后最初大约200毫秒内，他们观察到一次强烈但短暂的活动尖峰，将眼喷气的“消息”广播至整个大脑。随后，在接下来的700毫秒左右，出现了一个独立的、持续时间更长的喷气触发脑活动阶段，该活动更具体地局限于与情绪相关的特定脑回路子集。Deisseroth 指出，这种模式——借助团队同步电记录和行为技术才得以发现——显示出一种有趣的特性，即产生了一个用于全脑通信的扩展时间窗口，这可能与情绪有关。

由于该研究的核心理念是寻找人与小鼠之间的共有原理，科学家们在小鼠中并行进行了相同的实验。值得注意的是，团队在小鼠中观察到非常相似的双阶段脑活动模式。此外，向小鼠快速连续施加八次眼喷气，诱导了累积的第二阶段脑活动，并使小鼠进入普遍性的负面情绪状态，这一点进一步通过它们持续降低的寻求奖励行为意愿得到证实。（这种持续性和普遍性是情绪的经典标志。）

随眯眼而消失

研究人员随后使用了一种适合人类和小鼠的药物来进一步测试这种持续活动模式的重要性。高剂量广泛用于麻醉的氯胺酮（Ketamine），在低剂量下被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用作抗抑郁药。即使在较低剂量下，氯胺酮也已知会引起解离现象，即对刺激的典型情绪反应减弱或消失。

“接受氯胺酮的人能完全意识到感官体验，但他们通常对此体验没有典型的情绪，即使该感觉通常是不愉快的，” Deisseroth 说。“就好像它发生在别人或别的东西身上。”他说，氯胺酮的这种解离效应大约在一小时后消退。

在精心设计研究方案以确保能安全地向住院的电极植入者施用单剂量氯胺酮，并获得充分知情同意后，科学家们发现，由重复喷气引起的负面情绪（如患者所述）确实受到了极大抑制。

Liu 说，临床研究的一个重要部分是能够直接询问参与者他们的体验。

“那股喷气……感觉很有趣，”一位参与者说。“感觉像小东西在我的眼球上低语，”另一位说。

与这种主观不适感消失相一致的是，人类受试者也没有表现出自我保护行为——他们在喷气之间保持眼睛睁开，尽管他们完全意识到喷气并且持续存在强烈的反射性眨眼。值得注意的是，在小鼠中也观察到了相同的行为选择性效应（保留了反射性眨眼，但阻止了通过长时间闭眼实现的自我保护）。

团队进行了最后一组决定性测量以检验其核心假设。如果脑活动的持续第二阶段在情绪反应中很重要，那么预测氯胺酮会选择性地减少两个物种中的这个较慢阶段，从而有效加速大脑的反应。在人类和小鼠中，团队发现初始的快速全脑活动爆发完全不受氯胺酮影响。但当科学家测量较慢的第二阶段喷气后脑活动消退的速度时，他们发现氯胺酮加速了这种衰减，有效地锐化了大脑的反应，并将喷气引起的活动限制在一个短暂的时间窗口内（类似于松开钢琴的延音踏板以终止音符）。

“这一切都指向脑活动的持续第二阶段与情绪状态密切相关，” Kauvar 说。

如果加速脑活动阻止了情绪状态的形成，那么即使在没有眼喷气的情况下，这种由氯胺酮引起的加速也应能被检测到。正如预测的那样，团队发现“内在时间尺度”——衡量脑活动模式相关性的时间尺度——在即使没有眼喷气的情况下也被氯胺酮加速了。在两种物种中，内在时间尺度在氯胺酮作用消退后迅速恢复到正常持续时间。

最后，团队发现氯胺酮也在两个物种中可逆地降低了全脑同步性。“解离药物可能使脑活动的稳定阶段变得极其短暂，以至于信息无法在全脑范围内得到适当整合，包括构建情绪状态，” Deisseroth 说。

基于时间尺度的情绪科学？

这些可调节、可测量的时间特性，当被推到典型范围之外——无论是偏向减慢还是加速方向——都可能为分类、量化甚至治疗神经精神障碍提供线索。

“那种整合性脑活动的衰减过于急促（如氯胺酮所导致的）总体上可能阻碍来自大脑不同区域信息流的协调，” Deisseroth 说。这可能导致一种情境，即右手确实不知道左手在做什么。“精神分裂症患者报告其行为受到外来的、而非自我生成的控制感知，” Deisseroth 说。

另一方面，如果脑部疾病导致脑活动的第二波衰减过慢或积累过度强度（可能由于脑连接或基因表达的差异，甚至与个人经历有关），这可能导致脑状态过度稳定化，进而产生持久或不及时的情绪或侵入性思维，如创伤后应激障碍、强迫症、抑郁症或进食障碍患者所经历的。根据代表这种改变持续性的特定回路不同，预计会出现不同的症状（和不同的障碍）。

不同于健康和疾病中的情绪，信号持续性的这种相同特性可能有力影响信息处理的基本速度，这是人类群体中差异巨大的另一种属性。“众所周知，自闭症谱系障碍患者常常难以跟上高速信息流，这是语言和社交信息处理所需的能力，” Deisseroth 说。过度稳定的脑状态是否可能是导致难以跟上快速变化输入的原因？

“这些都是引人入胜的可能性，我们正在探索，” Deisseroth 说。“一个无偏见的全脑筛查所能揭示的东西令人惊叹，尤其是在拥有合适的技术且跨越数百万年进化的情况下。”

斯坦福大学技术许可办公室已就该研究相关的知识产权提交了专利申请。

来自退伍军人事务部帕洛阿尔托医疗保健系统和威尔康奈尔医学院的研究人员参与了这项工作。

该研究由美国国立卫生研究院（资助号 P50DA042012, R01MH105461, R01MH133553 和 R01NS095985）、AE基金会及匿名捐赠者资助。