研究人员实现了从吡啶全化学合成精神活性化合物伊波加因及其类似物。该发现将使探索伊波加因的治疗可能性变得更容易。
在发表于《自然·化学》（Nature Chemistry）的一项研究中，加州大学戴维斯分校迷幻剂与神经治疗学研究所（IPN）的研究人员报告称，他们成功地从吡啶——一种相对廉价且广泛可得的化学品——完成了伊博格碱（ibogaine）、伊博格碱类似物及相关化合物的全合成。
该团队采用的合成策略能够合成四种天然存在的伊博格碱相关生物碱以及几种非天然类似物。仅需六或七步反应，总收率即达6%至29%，较以往合成类似化合物的效率显著提高。
"伊博格碱复杂的化学结构使其难以大量生产，这一极具挑战性的化学问题历来限制了药物化学领域开发改良类似物的努力，"该研究的通讯作者、IPN主任、加州大学戴维斯分校化学与生物化学及分子医学教授David E. Olson表示。"进行全合成可同时解决这两个问题。我们无需收获巨量植物原料就能合成它，还能制造类似物——其中几种已展现出极其有趣的特性。"
尽管伊博格碱存在心脏风险，Olson指出该化合物正日益流行用于治疗物质使用障碍、创伤性脑损伤等病症。
"有些人希望找到更安全施用伊博格碱的方法，通过严密的心脏监测和补充镁剂或许能降低风险，"他说。"但也许我们只需要伊博格碱2.0版——一个保留显著抗成瘾和抗抑郁效果却无心脏风险的优化版本。"
值得关注的类似物
Olson重点介绍了研究中两种值得关注的伊博格碱类似物。
第一个类似物是伊博格碱的镜像体。在化学中，这种镜像特性称为手性。如同人的左右手，此类分子化合物无法相互叠合。
"自然界只产生一种构型。如果伊博格碱的治疗效果源于与另一种手性实体（如酶或受体）的相互作用，那么理论上应仅有天然构型有效，"Olson解释道。"但若作用是非特异性的，则两种化合物均应有效。"
当研究人员测试伊博格碱及其镜像化合物对神经元的作用时，发现仅天然构型能促进神经元生长。
"这使我们首次证明伊博格碱的作用可能源于其与特定受体的结合，"Olson说。"虽未明确具体受体细节，但非天然化合物是探索这一生物机制的理想工具。"
第二个重要类似物是(-)-10-氟代伊博格胺。在实验中，该化合物对神经元结构和功能展现出卓越影响，能促进生长与重新连接。此外，它对血清素转运体（调控突触血清素水平的蛋白质）表现出强效作用。
"血清素转运体是多种抗抑郁药的作用靶点，并被推测与伊博格碱的治疗功效相关，"Olson指出。
研究人员表示，这些发现表明(-)-10-氟代伊博格胺应作为治疗物质使用障碍、抑郁症及相关神经精神疾病的候选药物进行深入研究。
更安全有效的药物
Olson称该研究历经十年攻关，团队探索了多种合成路径，其效果各有差异。
"许多伊博格生物碱及类似物并非由廉价易得的原料制成，"Olson强调。"本策略的优势在于依赖储量丰富、成本低廉的化学品，仅需数步即可完成组装。我们的核心目标是建立更高效的工艺流程。"
研究团队希望其全合成策略能为研究人员提供高效获取伊博格碱类似物的路线图，最终推动开发更安全有效的药物。
本研究由美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所和国家药物滥用研究所在基金号R35GM14182和R01DA056365下资助。内容仅代表作者观点，未必反映美国国立卫生研究院的官方立场。本研究亦获卡米尔·德雷福斯教师-学者奖支持。