在发表于《自然-电子学》的一项新研究中，哈佛领导的研究团队推出了一种能够同时合成64条不同DNA序列的硅芯片。该设备不依赖通常用于制造合成DNA的溶剂密集型化学工艺，而是采用了一种基于水的酶促方法。精心控制的电流在芯片上的特定位置触发DNA构建反应。
该研究由哈佛大学约翰·A·保罗森工程与应用科学学院（SEAS）工程与应用科学John A.和Elizabeth S. Armstrong教授Donhee Ham领导。
一种更清洁的DNA制造方式
合成DNA对于现代科学和医学的许多领域至关重要，包括诊断、基因组工程和癌症研究。如今，大多数定制DNA是利用亚磷酰胺化学法生产的，这是一种成熟的方法，可以并行制造数百万条DNA序列。然而，该工艺依赖于有害有机溶剂，且通常需要专门的集中式设施。
科学家们一直在探索酶促DNA合成作为一种更温和的替代方案，因为它使用水，并且更接近活细胞自然构建DNA的方式。这种方法最终可能实现更小、更安全且更普及的DNA合成系统。
然而，直到现在，酶促方法在同时产生的DNA序列数量上远远落后于传统制造工艺。之前的演示仅限于一次合成约12条序列。哈佛团队的芯片成功并行合成了64条不同的DNA序列，每条长达39个核苷酸，为该技术树立了新的里程碑。
硅芯片如何写入DNA
DNA是一次组装一个核苷酸的。每个核苷酸添加后，一个临时的阻断基团会阻止进一步延伸。在连接下一个核苷酸之前，必须通过一个称为“脱保护”的过程去除该阻断基团，该过程由水中的酸性条件（即低pH值）触发。
同时生产许多不同的DNA序列需要在每个合成周期内仅在选定位置降低pH值。哈佛的芯片利用微小的电流实现了这一点。
其表面包含64个合成位点。每个位点具有两个同心环电极，环绕着锚定在中心的DNA分子。当特定位置被激活时，内电极产生质子，降低局部的pH值，使DNA链得以延伸。同时，外电极去除向外扩散的质子，将酸性区域限制在该单个位点内。
通过多个周期重复此过程，该芯片在其表面独立构建64条独特的DNA序列。
从大脑研究到DNA合成
有趣的是，该芯片最初并非为制造DNA而设计。
Ham实验室的前博士生Jeffrey Abbott最初开发该硅电子器件是为了记录大量神经元内部的电活动。重新设计表面电极后，研究人员发现同样的底层技术可以精确控制DNA合成所需的化学条件。
Ham说：“该芯片的一个决定性特征是精密电流注入，我们曾利用它来通透神经元膜以进行细胞内访问。在某个时刻，我们想知道同样的电流控制是否可以从细胞重定向到分子，用能够定位pH值用于DNA合成的环形电极对取代面向神经元的电极。结果成功了。”
DNA数据存储可能是未来的应用方向
除了在合成生物学和医学诊断中的潜在应用外，该团队还展示了另一种可能性：利用这64条合成的DNA序列编码了一段169字节的文本。
尽管基于DNA的数据存储仍然是一个长期目标，因为它需要大规模制造DNA，但研究人员认为，随着产量的增长，基于水的酶促合成可能会变得越来越有吸引力。减少溶剂使用可以显著降低大规模DNA制造对环境的影响。
该研究的共同第一作者、现任韩国浦项科技大学（POSTECH）化学工程助理教授、曾在Ham实验室从事博士后研究的Woo-Bin Jung说：“DNA数据存储要求DNA合成的规模远超当今的需求。这就是为什么水中的酶促合成很重要。如果能并行合成远超64条的序列，它可能为大规模写入DNA提供一条环保途径。”
化学是下一个障碍
研究人员还想了解芯片还能进一步扩展到什么程度。他们制造了合成位点排列更紧密的芯片，希望能增加同时产生的DNA序列数量。
实验没有成功，但揭示了一个重要的见解。芯片本身准确地将低pH值限制在了预定位置。真正的限制来自于脱保护过程中使用的化学方法。
低pH值并非直接去除阻断基团，而是产生执行脱保护步骤的中间分子。这些中间分子可能会漂移到邻近的合成位点，即使pH值受到严格控制，也会降低反应之间的分离度。
该研究的共同第一作者、哈佛大学前研究生及现任博士后研究员Han Sae Jung说：“芯片做了我们要它做的事：它在选定位位点上定位了低pH值。限制来自于脱保护化学，而不是硅芯片。这为该领域留下了明确的下一步方向——开发一种更直接的酸驱动脱保护化学方法，以跟上芯片的步伐。”
合作与研究支持
该项目是哈佛大学、博德研究所、DNA Script以及后来的浦项科技大学（POSTECH）研究人员之间的合作成果。哈佛大学技术发展办公室已提交了与该平台相关的知识产权申请。该研究题为“利用半导体芯片进行并行酶促DNA合成”。
该研究部分得到了国家情报总监办公室（ODNI）、情报高级研究计划局（IARPA）的支持，项目号2019-19081900002，地平线欧洲Hyperion项目ID：101115253，以及三星电子未来技术三星研究资助与孵化中心，项目编号SRFC-IT2402-09。