从古墓不祥菌到抗癌良药：黄曲霉菌研制出强效新药

"真菌给了我们青霉素，"宾夕法尼亚大学化学与生物分子工程系（CBE）及生物工程系（BE）的校长特聘副教授、发表在《自然·化学生物学》上关于该发现新论文的资深作者Sherry Gao表示。"这些结果表明，源自天然产物的更多药物有待被发现。"

从灾祸到良药

因黄色孢子而得名的黄曲霉（Aspergillus flavus）长期被视为微生物界的反派。考古学家于1920年代打开图坦卡蒙法老陵墓后，挖掘团队成员接连离奇死亡引发了法老诅咒的传闻。数十年后，医生推测休眠千年的真菌孢子可能与此有关。

1970年代，十几位科学家进入波兰卡齐米日四世（Casimir IV）陵墓。数周内，其中10人相继死亡。后续调查发现墓中存在含有黄曲霉（A. flavus），其毒素可导致肺部感染，尤其对免疫系统受损者危害更大。

如今，这同一种真菌却成为前景广阔的新型癌症疗法的意外来源。

罕见的真菌发现

该疗法属于核糖体合成与翻译后修饰肽（RiPPs，发音类似织物"撕裂"的"rip"）。其名称指代化合物产生方式——由制造蛋白质的微小细胞结构核糖体合成——以及后期被修饰的事实。在此案例中，修饰旨在增强其抗癌特性。

"提纯这些化学物质很困难，"CBE博士后、论文第一作者聂秋月（Qiuyue Nie）表示。虽然已在细菌中发现数千种RiPPs，但在真菌中仅找到极少数。部分原因是过去的研究人员将真菌RiPPs错误归类为非核糖体肽，且对真菌合成此类分子的机制知之甚少。"这些化合物的合成过程复杂，"聂补充道，"但这也正是赋予它们卓越生物活性的原因。"

化学物质探寻

为发现更多真菌RiPPs，研究人员首先扫描了十余种曲霉菌株——先前研究表明这些菌株可能含有更多此类化学物质。

通过比较这些菌株产生的化学物质与已知RiPP结构单元，研究人员确定黄曲霉是具有深入研究价值的候选菌株。

遗传分析指出黄曲霉中某种特定蛋白质是真菌RiPPs的来源。当研究人员关闭产生该蛋白质的基因时，指示RiPPs存在的化学标记也随之消失。

这种结合代谢与遗传信息的新颖方法不仅精确定位了黄曲霉中真菌RiPPs的来源，未来还可用于发现更多真菌RiPPs。

强效新药物

纯化四种不同RiPPs后，研究人员发现这些分子具有独特的互锁环结构。研究人员以发现它们的真菌为名，将这类前所未见的分子命名为曲霉霉素（asperigimycins）。

即使未经修饰，曲霉霉素与人癌细胞混合时仍展现出医疗潜力：四种变体中有两种对白血病细胞具有强效抑制作用。

研究人员在其中一种变体上添加了脂质（即脂肪分子，该物质亦存在于哺育幼蜂的蜂王浆中），其效果媲美阿糖胞苷（cytarabine）与柔红霉素（daunorubicin）——这两种获FDA批准、沿用数十年的白血病治疗药物。

破解细胞进入密码

为探究脂质增强曲霉霉素效力的机制，研究人员选择性地启闭白血病细胞中的基因。基因SLC46A3被证实对曲霉霉素足量进入白血病细胞至关重要。

该基因协助物质离开溶酶体——这些收集进入人体细胞异物的微小囊泡。"此基因如同闸门，"聂解释道，"它不仅帮助曲霉霉素进入细胞，也可能使其他'环肽'实现同样功能。"

与曲霉霉素类似，这类化学物质具有药用特性——自2000年以来已有近二十种环肽获临床批准用于治疗癌症、狼疮等多种疾病——但其中许多需要经过修饰才能足量进入细胞。

"明确脂质可影响该基因向细胞内转运化学物质的方式，为药物研发提供了新工具，"聂表示。

干扰细胞分裂

通过进一步实验，研究人员发现曲霉霉素可能干扰细胞分裂过程。"癌细胞会失控分裂，"Gao指出，"这些化合物可阻断微管形成，而微管是细胞分裂的关键要素。"

值得注意的是，这些化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞——以及多种细菌和真菌——几乎没有影响，表明曲霉霉素的干扰效应具有细胞类型特异性，这是未来药物不可或缺的关键特性。

未来方向

除揭示曲霉霉素的医疗潜力外，研究人员还在其他真菌中识别出类似的基因簇，表明更多真菌RiPPs有待发现。"尽管目前发现极少，但几乎都具备强生物活性，"聂表示，"这是具有巨大潜力的未勘探领域。"

下一步将在动物模型中测试曲霉霉素，以期最终进入人类临床试验。"大自然赋予我们这座不可思议的药库，"Gao强调，"发掘其奥秘是我们的使命。身为工程师，我们热切期待持续探索，向自然学习，并运用这些知识设计更优解决方案。"

本研究由宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院、莱斯大学、匹兹堡大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、圣路易斯华盛顿大学医学院、贝勒医学院及波尔图大学合作完成。

研究获得美国国立卫生研究院（R35GM138207, R35CA274235, R35GM128779）、宾夕法尼亚大学、韦尔奇基金会（C-2033-20200401）、休斯顿地区分子生物物理学项目（NIH基金T32 GM008280）、德克萨斯癌症预防与研究所（RR220087, RR210029）及美国国家科学基金会（OAC-2117681, OAC-1928147, OAC-1928224）资助。

其他共同作者包括：莱斯大学赵方龙（Fanglong Zhao）、于雪荣（Xuerong Yu）、Caleb Chang、Rory Sharkey、Bryce Kille、郑洪子（Hongzi Zheng）、Kevin Yang、Alan Du、Todd Treangen、高杨（Yang Gao）和Hans Renata；宾大工程与莱斯大学孙春晓（Chunxiao Sun）、刘帅（Shuai Liu）；MD安德森癌症中心李思婷（Siting Li）、陈俊杰（Junjie Chen）；匹兹堡大学Mithun C. Madhusudhanan、刘鹏（Peng Liu）；贝勒医学院Sandipan Roy Chowdhury、关东银（Dongyin Guan）、王瑾（Jin Wang）、于心（Xin Yu）、周迪书（Dishu Zhou）；宾大工程系Maria Zotova、胡子岑（Zichen Hu）；波尔图大学Sandra A. Figueiredo、Pedro N. Leão；圣路易斯华盛顿大学Andy Xu、唐睿（Rui Tang）。