铁过载：唐氏综合征患者早发阿尔茨海默病的隐藏元凶

研究中，研究人员发现，与仅患有阿尔茨海默病或两者皆无的个体相比，被诊断患有唐氏综合征和阿尔茨海默病（DSAD）的人在脑组织中铁含量高出一倍，且细胞膜氧化损伤迹象更多。这些结果指向一种由铁介导的特定细胞死亡过程，这些发现可能有助于解释为何阿尔茨海默病症状在唐氏综合征个体中出现得更早且更严重。

“这是一个重大的线索，有助于解释我们在患上阿尔茨海默病的唐氏综合征患者大脑中观察到的独特且早期的变化，”该研究的主要作者、南加州大学伦纳德·戴维斯老年学学院荣休大学教授Caleb Finch实验室博士后Max Thorwald表示。“我们早就知道唐氏综合征患者更容易患上阿尔茨海默病，但现在我们开始理解脑中增加的铁含量如何使情况变得更糟。”

唐氏综合征与阿尔茨海默病

唐氏综合征由第21号染色体额外多出一条拷贝（即三体）引起。该染色体包含淀粉样前体蛋白（APP）基因，该蛋白参与产生β淀粉样蛋白（Aβ），这种黏性蛋白会在阿尔茨海默病患者大脑中形成特征性斑块。

由于唐氏综合征患者拥有三个而非两个APP基因拷贝，他们往往产生更多这种蛋白质。到60岁时，约半数唐氏综合征患者会表现出阿尔茨海默病迹象，这比普通人群提前约20年。

“这使得理解唐氏综合征的生物学机制对阿尔茨海默病研究极其重要，”该研究的资深作者Finch说道。

关键发现指向铁死亡

研究团队研究了阿尔茨海默病患者、DSAD患者以及无任何诊断个体的捐赠脑组织。他们聚焦于前额叶皮层——大脑中负责思考、规划和记忆的区域——并取得多项重要发现：

• DSAD大脑铁水平显著升高：与其他组相比，DSAD大脑前额叶皮层的铁含量高出两倍。科学家认为这种积累源于称为微出血的微小脑血管渗漏，这种现象在DSAD中比在阿尔茨海默病中更频繁发生，并与更高水平的APP相关。
• 脂质丰富的细胞膜损伤加剧：细胞膜由称为脂质的脂肪化合物构成，易受化学应激损伤。在DSAD大脑中，研究团队发现此类损伤的副产物（称为脂质过氧化）比仅患阿尔茨海默病或对照组的大脑更多。
• 抗氧化防御系统减弱：研究团队发现，在DSAD大脑中，保护大脑免受氧化损伤和修复细胞膜的几种关键酶活性较低，特别是在被称为脂筏的细胞膜区域。

Thorwald解释说，这些发现共同表明铁死亡增加，这是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的细胞死亡类型：“本质上，铁积累驱动了损伤细胞膜的氧化过程，并压垮了细胞的自我保护能力。”

脂筏：大脑变化的热点区域

研究人员密切关注脂筏——脑细胞膜上微小的组成部分，在细胞信号传导中起关键作用，并调控如APP等蛋白质的加工过程。他们发现，在DSAD大脑中，与阿尔茨海默病或健康大脑相比，脂筏具有更多的氧化损伤和更少的保护性酶。

值得注意的是，这些脂筏还表现出β-分泌酶活性增强，该酶与APP相互作用产生Aβ蛋白。Finch解释说，更多损伤与更多Aβ产生的结合可能促进淀粉样斑块生长，从而加速唐氏综合征患者的阿尔茨海默病进展。

罕见的唐氏综合征变异提供启示

研究人员还研究了罕见病例——患有“嵌合型”或“部分型”唐氏综合征的个体，其第21号染色体的第三个拷贝仅存在于身体部分细胞中。这些个体大脑中APP和铁水平较低，且倾向于更长寿。相比之下，完全型21号染色体三体且患有DSAD的个体寿命较短，脑损伤程度更高。

“这些病例确实支持了这个观点：APP的量——以及随之而来的铁——在疾病进展方式中至关重要，”Finch说道。

未来展望

研究团队表示，他们的发现可能有助于指导未来治疗，特别是针对阿尔茨海默病高风险的唐氏综合征患者。Thorwald指出，小鼠早期研究表明，铁螯合治疗（药物与金属离子结合使其排出体外）可能减少阿尔茨海默病病理指标。

“从大脑中清除铁或帮助增强抗氧化系统的药物可能会带来新希望，”Thorwald说。“我们现在认识到，不仅要治疗淀粉样斑块本身，还要解决可能加速这些斑块形成的因素，这是多么重要。”

本研究获得美国国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院（P30-AG066519, R01-AG051521, P50-AG05142, P01-AG055367, R01AG079806, P50-AG005142, P30-AG066530, P30-AG066509, U01-AG006781, T32AG052374, R01AG079806-02S1, T32-AG000037）、治愈阿尔茨海默病基金、衰老大脑可塑性西蒙斯合作项目（SF811217）、Larry L. Hillblom基金会（2022-A-010-SUP）、格伦医学研究基金会以及Navigage基金会奖的资助。