Reversing Alzheimer's damage: Two cancer drugs demonstrate surprising power

该研究首先分析了阿尔茨海默病如何改变人脑单细胞的基因表达。随后，研究人员筛选了已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的现有药物，这些药物能对基因表达产生相反的调控作用。

他们重点寻找能够逆转神经元及其他脑细胞（称为神经胶质细胞）基因表达变化的药物——这些细胞在阿尔茨海默病中均会受损或发生异常。

接下来，研究人员分析了数百万份电子医疗记录，发现因治疗其他疾病而服用其中部分药物的患者，罹患阿尔茨海默病的风险较低。

当他们在阿尔茨海默病小鼠模型中测试两种最有效药物（均为抗癌药物）的组合疗法时，该疗法减轻了小鼠的脑部退行性病变，甚至恢复了其记忆能力。

"阿尔茨海默病伴随着大脑的复杂变化，这使其研究和治疗极具挑战性，但我们的计算工具为直接应对这种复杂性提供了可能，"加州大学旧金山分校巴卡尔计算健康科学研究所临时主任、儿科教授、论文共同资深作者 Marina Sirota 博士表示。"我们很兴奋地发现，基于现有FDA批准药物的阿尔茨海默病潜在联合疗法正是通过这种计算方法找到的。"

该研究成果于7月21日发表于《细胞》期刊。研究资金部分来自美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会。

患者数据与细胞大数据揭示阿尔茨海默病新疗法

阿尔茨海默病影响美国700万人口，导致认知、学习和记忆能力持续衰退。然而数十年的研究仅催生出两种FDA批准药物，且均无法显著延缓病情恶化。

"阿尔茨海默病可能是众多基因和蛋白质共同失调导致脑健康受损的结果，"格莱斯顿研究所高级研究员、转化医学中心主任、加州大学旧金山分校神经病学与病理学教授、论文共同资深作者黄亚东（Yadong Huang）博士解释道。"这使得药物研发面临巨大挑战——传统研发模式针对单一致病基因或蛋白质开发单一药物。"

研究团队利用三项阿尔茨海默病脑研究的公开数据，这些研究测量了已故阿尔茨海默病患者与健康对照者脑细胞的单细胞基因表达。他们据此构建了神经元和神经胶质细胞中的阿尔茨海默病基因表达特征谱。

研究人员将该特征谱与"连接图谱"数据库进行比对——该数据库收录了数千种药物对人类细胞基因表达影响的测试结果。

在1300种药物中，86种能在单一细胞类型中逆转阿尔茨海默病基因表达特征，25种可逆转多种脑细胞的疾病特征。其中仅10种已获FDA批准用于人体。

通过分析加州大学健康数据仓库（包含140万65岁以上患者的匿名健康信息）的医疗记录，研究团队发现其中部分药物似乎随时间推移降低了阿尔茨海默病患病风险。

"借助这些现有数据源，我们将候选药物从1300种缩小至86种，再到10种，最终锁定5种，"论文第一作者、Sirota实验室前博士后（现任格莱斯顿研究所黄亚东实验室博士后）李亚乔（Yaqiao Li）博士表示。"特别是加州各医疗中心收集的丰富数据，直接将我们引向最有希望的药物。这相当于一次模拟临床试验。"

进入临床转化阶段的联合疗法

李亚乔、黄亚东和Sirota从前5种候选药物中选出2种抗癌药进行实验室测试。他们预测乳腺癌药物来曲唑（letrozole）可修复神经元损伤，而结肠癌/肺癌药物伊立替康（irinotecan）则对神经胶质细胞有益。

团队采用携带多重致病突变的侵袭性阿尔茨海默病小鼠模型。当小鼠出现阿尔茨海默病样症状后，分别接受单药或双药联合治疗。

双药联用在小鼠模型中逆转了阿尔茨海默病的多个病理特征：消除了疾病进展中出现的神经元和神经胶质细胞基因表达异常特征；减少了毒性蛋白聚积和脑组织退化；更重要的是，恢复了记忆功能。

"看到计算数据在这个广泛应用的阿尔茨海默病小鼠模型中得到验证，实在令人振奋，"黄亚东表示。他预计该研究将很快推进至临床试验阶段，以便直接在阿尔茨海默病患者中测试联合疗法。

"如果单细胞表达数据和临床记录等完全独立的数据源，共同指引我们找到相同通路和相同药物，并在遗传模型中解决阿尔茨海默病问题，那么我们的研究方向可能是正确的，"Sirota强调。"我们期待该疗法能迅速转化为数百万阿尔茨海默病患者的切实解决方案。"

作者名单：其他加州大学旧金山分校作者包括Carlota Pereda Serras（理学硕士）、Jessica Blumenfeld、唐新宇博士、Antara Rao博士、Sarah Woldemariam博士、Alice Tang博士、Tomiko Oskotsky博士和Michael J Keiser博士。其他格莱斯顿研究所作者包括谢敏博士、郝艳霞、Elise Deng、You Young Chun、Julia Holtzman、Alice An、Seo Yeon Yoon（工商管理硕士）、Alex Zhang、Jeffrey Simms（文学硕士）和Iris Lo。

资助声明：本研究获得美国国家老龄化研究所（R01AG060393、R01AG057683、RF1AG076647、R01AG078164和P01AG073082）、美国国家科学基金会（2034836）及杜比家族基金支持。