一种无人提及的致命病毒——以及可能阻止它的HIV药物

但一项由澳大利亚研究人员共同领导的里程碑式研究可能改变这一现状，该研究发现现有HIV药物可以在小鼠体内抑制HTLV-1病毒的传播。

这项发表于《细胞》(Cell)杂志的研究，可能催生首个预防这种病毒传播的疗法。该病毒在包括澳大利亚中部在内的全球多个原住民社区中流行。

由WEHI（沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所）和彼得·多尔蒂感染与免疫研究所（多尔蒂研究所）开展的这项研究还确定了一个新的药物靶点，有望清除已感染者的HTLV-1阳性细胞，并阻止疾病进展。

要点概览

• 由WEHI和多尔蒂研究所共同领导的新研究可能催生针对HTLV-1的首个预防性疗法。HTLV-1是世界上最复杂且被忽视的病毒之一。
• 研究发现市场上已有的两种特定HIV抗病毒药物可在人源化小鼠体内抑制HTLV-1传播并预防疾病，从而确定了首个针对HTLV-1的预防性治疗方案。
• 其次，当HIV抗病毒药物与一种诱导细胞死亡的化合物联用时，可杀死受感染细胞——这标志着该疾病未来潜在的治愈策略。
• 这项前所未有的发现可能推动这些药物进入临床试验，防止HTLV-1达到致病水平。

人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）是一种感染与HIV相同细胞类型（T细胞）的病毒。T细胞是一种血液免疫细胞，有助于机体抵抗感染。

少数HTLV-1感染者在长期感染后会发展出严重疾病，如成人T细胞白血病和脊髓炎。

共同通讯作者、WEHI实验室负责人Marcel Doerflinger博士表示，这项新研究的可喜成果可能有助于为这种全球最受忽视的病毒之一找到急需的治疗和预防策略。

“我们的研究标志着首次有研究团队能够在活体生物中抑制这种病毒，”Doerflinger博士说。

“由于HTLV-1症状可能需要数十年才会显现，当一个人知道自己感染时，免疫损伤往往已全面发生。”

“在传播阶段抑制病毒将使我们能在其导致不可逆的免疫功能损伤（引发疾病和过早死亡）之前阻止它。”

历经十年的研究努力，该合作团队分离了病毒，并开发了世界上首个HTLV-1人源化小鼠模型，使他们能够在具有类人免疫系统的活体生物中研究病毒行为。

这些小鼠移植了易受HTLV-1感染的人体免疫细胞（包括澳大利亚的新型基因HTLV-1毒株）。国际和澳大利亚毒株均在这些人源化免疫系统小鼠中引发了白血病和炎症性肺病。

随后，小鼠接受了替诺福韦（tenofovir）和多替拉韦（dolutegravir）治疗——这是目前获批用于抑制HIV和预防艾滋病的两种抗病毒疗法。研究团队发现这两种药物也能强力抑制HTLV-1。

“最令人兴奋的是，这些抗病毒药物已在数百万HIV患者中使用，这意味着我们的发现具有直接的临床转化路径，”Doerflinger博士说。

“我们无需从零开始，因为已知这些药物安全有效。现在我们还证明了它们的使用范围很可能扩展到HTLV-1。”

在另一项显著发现中，研究团队发现当小鼠接受HIV药物联合另一种抑制蛋白质（MCL-1）的疗法（该蛋白有助于异常细胞存活）治疗时，含HTLV-1的人体细胞可被选择性杀死。

该团队目前正利用精准RNA疗法开发靶向MCL-1的新方法，并建立可进行临床测试的联合治疗方案，他们认为这可能为HTLV-1提供有前景的治愈策略。

关键洞见

本研究核心——人源化小鼠模型的开发在WEHI由第一作者James Cooney博士和研究主要作者、WEHI名誉研究员、百年研究所执行主任Marc Pellegrini教授领导。

Pellegrini教授表示，小鼠模型不仅对识别潜在治疗靶点至关重要，还使研究人员能理解不同HTLV-1病毒株如何改变疾病症状和转归。这对澳大利亚特有的HTLV-1c毒株尤为重要。

“病毒亚型差异可能影响疾病结果的假设由来已久，但此前因缺乏对HTLV-1的研究，我们难以找到支持这一观点的证据。”

“我们的研究提供了关键见解，使我们能更好地理解影响原住民社区的特殊病毒分子构成所带来的后果。这将进一步帮助我们研究开发控制该病毒亚型传播所需的工具。”

开发小鼠模型所需的人类HTLV-1样本源自多尔蒂研究所临床科学家兼传染病医师Lloyd Einsiedel副教授的前线临床工作。Einsiedel副教授为澳大利亚中部提供临床服务逾十年，毕生致力于提升HTLV-1的认知度。

为被忽视疾病发声

墨尔本大学Damian Purcell教授（多尔蒂研究所分子病毒学负责人、本研究共同通讯作者）的研究从原住民捐赠者中分离了病毒，并发现澳大利亚中部的HTLV-1c毒株与国际流行的HTLV-1a毒株存在显著遗传差异。

新发现表明两种HTLV-1毒株均可在小鼠中致病，其中HTLV-1c表现出更强的侵袭性特征。已确定的药物疗法对两种毒株效果等同。

Purcell教授和Lloyd Einsiedel副教授多年来与国家原住民社区控制健康组织（NACCHO）HTLV-1委员会及澳大利亚卫生部合作，倡导世界卫生组织（WHO）关注HTLV-1，最终促成WHO于2021年将该病毒正式列为"威胁性人类病原体"。

此举推动了WHO制定减少国际传播的正式政策，并在NACCHO领导下制定了澳大利亚中部HTLV-1c的临床管理指南。

“尽管澳大利亚HTLV-1负担沉重，该病毒及其相关疾病在多数州仍不属于法定报告病种，国内真实感染率依然未知，”Purcell教授说。

“HTLV-1高危人群应获得与其他血源性持续性病毒感染（如HIV）相同的变革性治疗和预防工具。”

“我们确实有机会预防HTLV-1传播并终结由此引发的疾病。我们的研究发现是朝此方向迈出的重大飞跃。”

研究团队目前正与本研究所用HIV抗病毒药物的生产公司洽谈，探讨能否将HTLV-1患者纳入其正在进行的临床试验。若成功，这将为这些药物成为首个获批的HTLV-1感染前暴露预防用药铺平道路。

本研究得到了澳大利亚HIV与肝炎病毒学研究中心、Phyllis Connor纪念信托基金、Drakensberg信托基金及澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）的支持。