饿死肿瘤可增强癌症治疗效果

癌细胞通过多种方式与周围环境（科学家称之为肿瘤微环境）相互作用，包括获取促进其不受控制生长所需的额外资源。胰腺导管腺癌（PDAC）细胞像拖网渔船撒网一般，通过重塑细胞表面结构，从细胞间被称为细胞外基质的果冻状物质中攫取更多养分。

这种被称为巨胞饮作用的细胞 scavenging 过程会改变肿瘤周围区域，使结缔组织变硬并阻止免疫细胞抵达肿瘤部位。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所NCI指定癌症中心的科学家于2025年7月24日在《癌细胞》杂志发表研究，证明阻断巨胞饮作用可重塑肿瘤微环境，使其纤维化程度降低并允许更多免疫细胞进入。这些改变使得免疫疗法和化疗对小鼠PDAC肿瘤的治疗效果显著提升。

研究人员首先观察了肿瘤微环境中被称为成纤维细胞的细胞，这类细胞通常形成结缔组织并产生细胞外基质的多种成分，而这些成分正是巨胞饮过程中被捕获的物质。在肿瘤存在的情况下，附近部分成纤维细胞会被迫转化为癌症相关成纤维细胞（CAF），进而促进肿瘤生长。

"这些CAFs是肿瘤周围细胞的重要组成部分，它们通过提供代谢产物和生长信号等方式支持肿瘤生长。"该研究第一作者、桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所的科学家张义娟博士解释道。

科学家发现，阻断巨胞饮作用会加剧CAFs因谷氨酰胺匮乏而承受的代谢压力。谷氨酰胺是构成人体蛋白质的20种氨基酸之一。由于PDAC比其他癌症更依赖谷氨酰胺，胰腺癌微环境中的CAFs长期处于谷氨酰胺匮乏状态。在阻止胰腺CAFs采用与PDAC肿瘤相同的 scavenging 策略后，研究人员观察到CAFs转变为以促炎基因表达为特征的不同亚型。

"大多数胰腺CAFs属于肌成纤维细胞，它们会增加肿瘤微环境的硬度和密度，使免疫细胞和药物更难抵达肿瘤部位。"资深作者、研究所癌症中心临时主任兼副主任Cosimo Commisso博士表示，"我们的实验实现了亚型重编程，减少了肌成纤维细胞比例，增加了炎症性CAFs比例，我们很好奇这种改变会对整体肿瘤微环境产生什么影响。"

研究团队发现，阻断CAFs的巨胞饮作用能显著改变肿瘤周围环境。

"胶原蛋白沉积减少使得肿瘤微环境不再那么僵硬或纤维化，CD4+和CD8+T细胞更容易浸润肿瘤，血管扩张也促进了药物输送。"张义娟解释道。

研究人员随后探究了这些肿瘤微环境改变对依赖巨胞饮作用获取能量的PDAC及其他癌症患者的潜在意义。他们测试了阻断巨胞饮治疗与免疫疗法、化疗联合使用的效果。

"浸润性T细胞富含一种名为PD-1的细胞表面蛋白，这种蛋白会抑制免疫反应，因此我们将巨胞饮抑制剂EIPA与抗PD-1抗体联合使用。"Commisso博士说，"发现这种组合能显著抑制肿瘤转移并延长小鼠生存期。"

"使用EIPA作为吉西他滨化疗前预处理方案时，我们也获得了类似效果。"张义娟补充道，"除了能协同抑制PDAC小鼠的肿瘤生长外，还能减少肺部微转移灶的形成。"

科学家们将继续探索如何通过阻止肿瘤 scavenging 能量来重塑肿瘤微环境，从而提高癌症治疗效果。

"我们相信这是开发癌症联合疗法极具前景的研究方向。"Commisso博士强调，"特别是对于仅占癌症病例3%却成为癌症第三大死因的胰腺癌。"

其他作者包括：

• 桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学研究所的李玲、Rabi Murad、Swetha Maganti、Ambroise Manceau、Hannah A. Hetrick、Madelaine Neff、Cheska Marie Galapate、Shea F. Grenier、Florent Carrette、Karen Duong-Polk、Anindya Bagchi、David A. Scott、Yoav Altman、Jennifer L. Hope和Linda M. Bradley
• 加州大学圣地亚哥分校的Andrew M. Lowy

本研究获得美国国立卫生研究院和美国国家癌症研究所支持。