科学家刚刚发现一种微小分子，可能改变减肥方式

索尔克研究所的科学家们正在探索一种针对微蛋白质（microproteins）的新治疗策略。微蛋白质是一种在全身各处均有发现的、在健康和疾病中均发挥作用的分子类别，但相关研究尚不充分。在一项新研究中，研究人员使用CRISPR基因编辑技术筛选了数千个脂肪细胞基因，发现了数十个可能编码微蛋白质的基因（其中一个已获确认），这些微蛋白质可调节脂肪细胞增殖或脂质积累。

这项发表于2025年8月7日《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）的研究结果，鉴定出可能作为治疗肥胖症和其他代谢性疾病潜在药物靶点的新微蛋白质。该研究也展示了CRISPR筛选在未来微蛋白质发现中的价值。

"CRISPR筛选在寻找肥胖和代谢方面的重要因子方面极其有效，这些因子可能成为治疗靶点，"资深作者、索尔克研究所教授兼Frederik Paulsen博士讲席教授Alan Saghatelian表示。"这些新的筛选技术使我们能够揭示由微蛋白质驱动的全新层次的生物调控。我们筛选得越多，发现的与疾病相关的微蛋白质就越多，未来药物开发的潜在靶点也就越多。"

当前肥胖症和代谢性疾病的治疗手段

当能量摄入超过能量消耗时，脂肪细胞的大小和数量都会增长。脂肪细胞以被称为脂质的脂肪分子形式储存多余能量。但过量的储存会导致脂肪沉积物在全身堆积，引发全身性炎症和器官功能障碍。

许多因素调控着这个复杂的能量储存系统。问题在于，如何找到所有这些因子，以及如何筛选出可能成为良好治疗候选者的因子？

这一直是索尔克科学家们长期面临的问题。事实上，索尔克教授Ronald Evans已为此研究数十年。Evans是PPARγ（一种脂肪细胞发育的关键调节因子，也是治疗糖尿病的重要靶点）方面的专家。已有数种针对PPARγ治疗肥胖症的药物被开发出来，但它们导致了体重增加和骨质流失等副作用。目前市场上尚未出现理想的基于PPARγ的肥胖症治疗药物。

当PPARγ药物效果不尽如人意时，GLP-1类药物登上了舞台。GLP-1是一种小到可被视为微蛋白质的肽，它起着调节血糖和食欲的作用。但与PPARγ药物类似，GLP-1药物也有其自身缺点，如肌肉流失和恶心。尽管如此，GLP-1药物的流行证明了微蛋白质药物在肥胖症治疗领域前景广阔。

Saghatelian的团队现在正利用新的遗传学工具，将微蛋白质从其"隐匿之处"发掘出来，以寻找下一代微蛋白质疗法。多年来，基因组的很大一部分曾被视为"垃圾"而未被探索。但最近的技术进步使科学家能够审视这些隐匿区域，发现了一个隐藏的微蛋白质世界，从而将蛋白质库扩大了10%至30%。

索尔克团队尤其在使用创新的CRISPR筛选技术来搜寻"隐匿区域"中可能存在的微蛋白质。这种方法能够同时发现数千个涉及脂质储存和脂肪细胞生物学的潜在微蛋白质，加速了寻找下一代PPARγ或GLP-1药物的进程。

CRISPR筛选如何加速微蛋白质的搜寻

CRISPR筛选的工作原理是切除细胞中感兴趣的基因，并观察细胞在没有这些基因的情况下是增殖还是死亡。科学家可以从这些结果中确定特定基因的重要性和功能。在本研究中，索尔克团队关注的是可能编码参与脂肪细胞分化或增殖的微蛋白质的基因。

"我们想知道在这么多年对人体代谢过程的研究中，是否遗漏了什么，"第一作者、Saghatelian实验室的博士后研究员Victor Pai说道。"而CRISPR使我们能够挑选出那些特别影响脂质积累和脂肪细胞发育的有趣且具有功能的基因。"

这项最新研究是对Saghatelian实验室先前研究的跟进。此前的研究通过分析源自小鼠脂肪组织的微蛋白质编码RNA链，鉴定出数千种潜在的微蛋白质。这些微蛋白质编码RNA链被归档保存，以待对其功能进行研究。

新研究首先扩展了这一集合，纳入了从前脂肪细胞模型中新鉴定出的额外微蛋白质。值得注意的是，这个新模型捕捉了从前脂肪细胞到完全成熟脂肪细胞的分化过程。接下来，研究人员利用CRISPR对该细胞模型进行筛选，以确定这些潜在微蛋白质中有多少参与了脂肪细胞分化或增殖。

"我们并非首个使用CRISPR筛选微蛋白质的团队，"Pai补充道，"但我们是首个专门寻找参与脂肪细胞增殖的微蛋白质的团队。这对代谢和肥胖研究来说是一大进步。"

目标微蛋白质与后续步骤

利用小鼠模型和CRISPR筛选方法，该团队鉴定出可能涉及脂肪细胞生物学的微蛋白质。他们随后通过另一个实验进一步缩小范围，筛选出38个在脂肪细胞分化过程中可能参与脂滴形成（预示着脂肪储存增加）的潜在微蛋白质候选名单。

此时，候选名单上的微蛋白质都仍然是"潜在的"。这是因为基因筛选发现的是可能编码微蛋白质的基因，而非微蛋白质本身。虽然这种方法是一种有用的变通方案，有助于发现那些因体积微小而难以捕获的微蛋白质，但它也意味着筛选出的微蛋白质需要进一步的测试来确认其是否具有功能性。

索尔克团队接下来正是这样做的。他们挑选了几个候选微蛋白质进行测试，并成功验证了其中一个。Pai推测这种名为Adipocyte-smORF-1183的新微蛋白质影响脂肪细胞（adipocytes）中的脂滴形成。

Adipocyte-smORF-1183的验证是鉴定更多涉及肥胖中脂质积累和脂肪细胞调控的微蛋白质的激动人心的一步。它也验证了CRISPR是发现参与脂肪细胞生物学、肥胖和代谢的微蛋白质的有效工具。

"这就是研究的目标，对吧？"Saghatelian说。"你不断前进。这是一个持续改进的过程，随着我们建立更好的技术和更优的工作流程，以增强发现能力，并最终在未来取得更好的治疗成果。"

接下来，研究人员将使用人类脂肪细胞重复这项研究。他们也希望他们的成功能够激励其他人利用CRISPR筛选继续将微蛋白质从隐匿中揭示出来——就像Adipocyte-smORF-1183那样，这种微蛋白质此前一直被认为是无足轻重的"垃圾"DNA片段。

对新细胞库的进一步验证或筛选将扩展潜在候选药物的名单，为未来改良的肥胖症和代谢性疾病疗法奠定基础。

其他作者包括索尔克研究所的Hazel Shan、Cynthia Donaldson、Joan Vaughan、Eduardo V. De Souza、Carolyn O'Connor和Michelle Liem；以及斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的Antonio Pinto和Jolene Diedrich。

该研究得到了美国国立卫生研究院（F32 DK132927、RC2 DK129961、R01 DK106210、R01 GM102491、RF1 AG086547、NCI Cancer Center P30 014195、S10- OD023689和S10-OD034268）、Ferring Foundation、Clayton Foundation以及Larry and Carol Greenfield Technology Fund的支持。