科学家绘制出了迄今为止最详尽的阿尔茨海默病患者大脑内基因如何相互调控的图谱。研究团队利用名为SIGNET的强大新型人工智能系统，揭示了六种主要脑细胞类型中基因间的因果关系，并找出了真正驱动有害变化的基因。最显著的功能紊乱出现在兴奋性神经元中，随着疾病发展，这些神经元内数千种基因相互作用似乎发生了广泛重组。
为了实现这一目标，研究人员创建了一个名为SIGNET的机器学习平台。与仅能检测看似协同表达基因的传统工具不同，SIGNET旨在揭示真实的因果关系。运用这种方法，研究团队识别出了可能导致记忆丧失和脑组织逐渐退化的关键生物通路。
该研究成果发表于《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》。这项研究还重点指出了一些新发现的基因，它们可能成为未来治疗研究中有前景的靶点。研究经费部分来自美国国家老龄化研究所和美国国家癌症研究所。
理解基因调控为何对阿尔茨海默病至关重要
阿尔茨海默病是导致痴呆症的主要原因，预计到2060年将影响近1400万美国人。尽管科学家已将包括APOE和APP在内的几个基因与该疾病联系起来，但他们仍未完全理解这些基因如何干扰正常的脑功能。
"不同类型的脑细胞在阿尔茨海默病中扮演着不同的角色，但它们在分子水平上如何相互作用一直不清楚，"共同通讯作者、流行病学与生物统计学教授Min Zhang说道。"我们的工作提供了阿尔茨海默病脑中基因调控的细胞类型特异性图谱，将该领域从观察相关性推进到揭示驱动疾病进展的因果机制。"
SIGNET如何揭示基因间的因果关系
为了构建这些精细图谱，该团队分析了从272名参与者捐赠的脑组织样本中获得的单细胞分子数据，这些参与者参加了名为"宗教团体研究"和"拉什记忆与衰老项目"的长期老龄化研究。SIGNET被设计为一个可扩展的高性能计算系统，它结合了单细胞RNA测序和全基因组测序数据。这种整合使研究人员能够检测整个基因组中基因间的因果关系。
利用这种方法，他们构建了六种主要脑细胞类型的因果基因调控网络。这使得确定哪些基因可能指导其他基因的活性成为可能，这是传统的基于相关性的方法无法可靠完成的。
"大多数基因图谱绘制工具可以显示哪些基因一起表达，但它们无法判断哪些基因真正驱动了这些变化，"共同通讯作者、流行病学与生物统计学教授Dabao Zhang说。"有些方法还做出了不切实际的假设，例如忽略基因之间的反馈回路。我们的方法利用DNA中编码的信息，能够识别大脑中基因间真实的因果关系。"
兴奋性神经元中的重大基因重连
研究人员发现，最显著的基因破坏发生在兴奋性神经元（发送激活信号的神经细胞）中，在这些细胞里，近6000种因果关系相互作用揭示了随着阿尔茨海默病的进展，基因发生了广泛的重连。
研究团队还识别出数百个"枢纽基因"，它们作为核心调控因子，影响许多其他基因，并可能在脑部的有害变化中发挥重要作用。这些枢纽基因可能成为早期诊断和未来治疗的重要靶点。该研究进一步揭示了已知基因（如APP）的新调控作用，结果显示APP在抑制性神经元中强烈控制着其他基因。
为了加强其结论，研究人员使用一组独立的人脑样本验证了他们的发现。这一额外的验证增强了人们对所观察到的基因关系反映了阿尔茨海默病中真实生物机制的信心。
除了阿尔茨海默病，SIGNET还可能应用于其他复杂疾病的研究，包括癌症、自身免疫性疾病和心理健康状况。