铁过载：唐氏综合征患者早发性阿尔茨海默病的隐藏祸首

在该研究中，研究人员发现，与仅患有阿尔茨海默病或两者皆无的个体相比，被诊断为唐氏综合征合并阿尔茨海默病（DSAD）的人大脑中的铁含量高出两倍，并且细胞膜的氧化损伤迹象更多。这些结果指向了一种由铁介导的特异性细胞死亡过程；这些发现可能有助于解释为何阿尔茨海默病症状在唐氏综合征个体中出现得更早且更为严重。

“这是一个重要的线索，有助于解释我们在患有阿尔茨海默病的唐氏综合征患者大脑中观察到的独特且早期的变化，”该研究的首席作者、南加州大学伦纳德戴维斯老年学学院名誉教授凯莱布·芬奇实验室的博士后研究员马克斯·托瓦尔德说道。“我们早就知道唐氏综合征患者更容易患上阿尔茨海默病，但现在我们开始理解大脑中铁含量增加是如何加剧病情的。”

唐氏综合征与阿尔茨海默病

唐氏综合征是由第21号染色体额外多出一个拷贝（即三体）引起的。该染色体包含淀粉样前体蛋白（APP）的基因，该蛋白参与产生β-淀粉样蛋白（Aβ），这种黏性蛋白在阿尔茨海默病患者大脑中形成特征性斑块。

由于唐氏综合征患者拥有三个而非两个APP基因拷贝，他们往往产生更多这种蛋白。到60岁时，约一半的唐氏综合征患者会出现阿尔茨海默病的症状，这比普通人群大约提前20年。

“这使得理解唐氏综合征的生物学机制对阿尔茨海默病研究至关重要，”该研究的资深作者芬奇表示。

关键发现指向铁死亡

研究团队研究了来自阿尔茨海默病患者、DSAD患者以及无这两种疾病的个体的捐赠脑组织。他们聚焦于前额叶皮层——大脑中涉及思维、规划和记忆的区域——并取得了几项重要发现：

• DSAD大脑中铁含量显著更高：与其他组相比，DSAD大脑在前额叶皮层的铁含量是其他组的两倍。科学家认为这种积聚源于称为微出血的微小脑血管渗漏，这种情况在DSAD中比在阿尔茨海默病中更常见，并且与更高水平的APP相关。
• 脂质丰富的细胞膜损伤更多：细胞膜由称为脂质的脂肪化合物构成，易受化学应激损伤。研究团队发现，与仅患阿尔茨海默病的大脑或对照组大脑相比，DSAD大脑中此类损伤（称为脂质过氧化）的副产物更多。
• 抗氧化防御系统减弱：团队发现，在DSAD大脑中，几种保护大脑免受氧化损伤并修复细胞膜的关键酶的活性较低，尤其是在细胞膜称为脂筏的区域。

托瓦尔德解释道，这些发现共同表明铁死亡增加，这是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的细胞死亡类型：“本质上，铁积累驱动了损害细胞膜的氧化反应，并压垮了细胞的自我保护能力。”

脂筏：大脑变化的热点区域

研究人员密切关注了脂筏——脑细胞膜上在细胞信号传导中起关键作用并调节APP等蛋白质加工方式的微小部分。他们发现，与阿尔茨海默病或健康大脑相比，DSAD大脑的脂筏氧化损伤严重得多，保护性酶也更少。

芬奇解释道，值得注意的是，这些脂筏还显示出酶β-分泌酶的活性增加，该酶与APP相互作用产生Aβ蛋白。更多损伤和更多Aβ产生的结合可能促进淀粉样斑块的形成，从而加速唐氏综合征患者的阿尔茨海默病进展。

罕见的唐氏综合征变异体提供洞见

研究人员还研究了“嵌合体”或“部分”唐氏综合征个体的罕见病例，这些个体的第21号染色体三体仅存在于身体细胞的较小子集中。这些个体大脑中的APP和铁水平较低，且往往寿命更长。相比之下，完全性21三体合并DSAD的患者寿命较短，脑损伤程度更高。

芬奇说：“这些病例确实支持了这样的观点：APP的量——以及随之而来的铁——在疾病进展过程中至关重要。”

展望未来

研究团队表示，他们的发现可能有助于指导未来的治疗，特别是针对阿尔茨海默病高风险的唐氏综合征患者。托瓦尔德指出，早期的小鼠研究表明，铁螯合治疗（即药物与金属离子结合使其排出体外）可能减少阿尔茨海默病病理指标。

“从大脑中清除铁或帮助增强抗氧化系统的药物可能带来新的希望，”托瓦尔德说。“我们现在认识到，不仅要治疗淀粉样斑块本身，还要治疗可能加速这些斑块形成的因素，这一点非常重要。”

本研究得到了以下机构资助：美国国家老龄化研究所、美国国立卫生研究院（P30-AG066519, R01-AG051521, P50-AG05142, P01-AG055367, R01AG079806, P50-AG005142, P30-AG066530, P30-AG066509, U01-AG006781, T32AG052374, R01AG079806-02S1, 和 T32-AG000037）；治愈阿尔茨海默病基金；西蒙斯衰老大脑可塑性合作项目（SF811217）；拉里·L·希尔布洛姆基金会（2022-A-010-SUP）；格伦医学研究基金会；以及Navigage基金会奖。