Gene editing technology could revolutionize the treatment of genetic diseases, including those that affect the mitochondria—cell structures that generate the energy required for the proper functioning of living cells in all individuals. Abnormalities in t
基因编辑技术可以彻底改变遗传疾病的治疗，包括那些影响线粒体的疾病，线粒体是产生所有个体活细胞正常功能所需能量的细胞结构。线粒体DNA（mtDNA）异常可能导致线粒体遗传疾病
哺乳动物mtDNA的靶向碱基编辑是一种强大的线粒体遗传疾病建模和开发潜在疗法的技术。可编程脱氨酶由一种定制的DNA结合蛋白和一种核碱基脱氨酶组成，可以实现精确的mtDNA编辑基因组编辑有两种类型的可编程脱氨酶：胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器，如DddA衍生的胞嘧啶碱基编辑（DdCBEs）和转录激活物样效应物（TALE）连接的脱氨酶（TALEDs）
这些编辑器与线粒体基因组中的特定DNA位点结合并转化碱基，导致DNA复制或修复过程中靶向胞嘧啶到胸腺嘧啶（C-to-T）或腺嘌呤到鸟嘌呤（A-to-G）的转化。然而，目前的基因编辑方法有许多局限性，包括在使用TALED时进行数千次脱靶的A-to-G编辑
因此，韩国大学的研究人员设计了TALED，以提高A-to-G精确编辑。值得注意的是，在这项由Hyunji Lee副教授及其合作者进行的突破性研究中，研究人员成功地开发了世界上第一个使用工程TALED进行A-to-G mtDNA编辑的动物模型。他们的研究发表在《细胞》杂志上
为了克服意外RNA编辑的限制，研究人员修改了TadA8e中的底物结合位点——TALED中的脱氧腺嘌呤脱氨酶区域——并开发出具有微调脱氨酶活性的TALED变体
李副教授说：“为了解决传统使用的TALED的局限性，我们创建并评估了209种TALED变体。每种变体都用其他19个氨基酸残基中的一个取代了感兴趣蛋白质中底物结合口袋附近的11个氨基酸残基中的一种。”研究结果表明，工程化的TALED显著减少了99%以上的脱靶RNA编辑。工程化的TALED还最大限度地减少了mtDNA的脱靶突变和旁观者编辑——在编辑过程中，基因组中靠近靶位点的位置在特定靶位点发生的意外变化。与最初的TALED相比，这些工程化的TALED没有表现出毒性。它们也没有导致小鼠胚胎发育停滞
因此，研究人员培育了携带与Leigh综合征（一种线粒体遗传疾病）相关的致病性mtDNA突变的小鼠。生成的小鼠显示出心率降低，这是预期的疾病结果
以更高的精度编辑mtDNA的能力为研究和治疗其他线粒体遗传疾病开辟了途径。这项研究与个性化医学的更广泛趋势相一致，为具有特定线粒体基因变异的个体带来了希望
2023年，第一种基于基因编辑技术的治疗方法获得了美国食品药品监督管理局的批准，李教授的研究暗示了线粒体基因编辑技术获得类似认可的潜在未来。随着线粒体遗传疾病影响全球约每5000人中就有一人，这项技术可能在未来五到十年内带来变革性的治疗
在小鼠中校正线粒体A-to-G的成就不仅突出了新基因编辑方法的功效，而且标志着朝着开发批准的线粒体遗传疾病治疗方法迈出了重要一步。这项研究的影响超出了实验室，有望在现实世界中应用，从而彻底改变医疗保健，改善线粒体疾病患者的生活
李副教授总结道：“我研究的最终目标是治疗由线粒体DNA突变引起的疾病，并帮助成千上万受此类疾病影响的人。”。事实上，这项研究可能会彻底改变遗传疾病的临床治疗方式，同时也有助于开发更安全、更可靠的基因操作方法