信号蛋白如何到达线粒体表面

线粒体是一种细胞器，以提供能量货币为细胞内的化学反应提供燃料而闻名，但它们也参与了对细胞健康至关重要的其他重要过程，包括对病毒等病原体的先天免疫反应、程序性细胞死亡以及与细胞其他部分的交流，这些过程都在健康和疾病中发挥着作用。作为线粒体与细胞其他部分接口的信号蛋白是这些过程中的关键参与者

线粒体的外表面，即线粒体外膜（OMM），因此是控制线粒体动力学和细胞健康的焦点，并充满信号蛋白。细胞可以改变OMM的蛋白质组成，以调整单个线粒体的功能，但病原体也可以操纵OMM景观以使其受益。此外，OMM蛋白组成的失衡与癌症等疾病以及包括帕金森氏症和阿尔茨海默氏症在内的神经退行性疾病有关。

研究人员对这些OMM蛋白的动态了解得越多，就越能深入了解它们在线粒体功能中的作用及其与健康和疾病的相关性。这就是为什么怀特黑德研究所成员乔纳森·韦斯曼，也是麻省理工学院生物学教授和霍华德休斯医学研究所研究员；Alina Guna，Weissman实验室和加州理工学院助理教授Rebecca Voorhees实验室的联合博士后；Weissman实验室的研究生Gayathri Muthukumar开始进一步了解OMM蛋白的一个主要亚群——α螺旋蛋白——是如何产生和调节的

研究人员对参与管理OMM蛋白质景观这一部分的不同途径和分子的详细模型于2月29日发表在《分子细胞》杂志上。

“OMMα螺旋蛋白是一个庞大而多样的类别，这让我们想到了细胞如何协调这些不同蛋白质的生物合成的问题，”穆图库马尔说。“现在我们对所涉及的特定分子参与者以及这些途径是如何工作的有了更广泛、更完整的了解，这使我们能够更好地了解OMM作为一个信号平台，以及它在疾病条件下是如何被操纵的。”，意味着它们被插入并穿过外膜。它们也是α螺旋的，这意味着它们的跨膜结构域是蛋白质穿过膜的部分，具有螺旋或螺旋形状。有些蛋白质只穿过线粒体膜一次，一端在线粒体外，一端在内部。另一些则被折叠起来，这样它们就可以多次进出薄膜

跨膜蛋白对细胞正确组装具有挑战性。蛋白质的基本部分是由细胞主要区域的机器形成的，然后它们必须被输送到OMM。蛋白质的跨膜结构域在插入后是稳定的，但当新生蛋白质在细胞主体中时，这些结构域是不稳定的，容易聚集在一起

通常，这些蛋白质需要所谓的伴侣蛋白，在到达OMM的过程中与它们配对并保护它们，否则它们将被降解或聚集在一起。结块不仅阻止蛋白质进入OMM并在那里发挥作用，而且失控的结块本身也会给细胞带来问题。另一个挑战是跨膜蛋白容易出现折叠错误，这会破坏它们的功能，并可能导致疾病

Weissman及其同事因此想了解细胞使用什么机制来确保这些蛋白质安全地输送到OMM并插入其中，或者如果蛋白质的合成出现错误，则蛋白质会被破坏。研究人员使用Weissman及其合作者开发的CRISPR干扰（CRISPRi）筛选方法进行了大规模、系统的基因筛选，以寻找获得各种OMM蛋白所需的分子

由该研究的第一作者穆图库马尔领导的研究人员发现，这些蛋白质进入OMM的途径不同，这在很大程度上取决于两个因素：它们是穿过膜一次还是多次，以及蛋白质的哪一端面对线粒体的外部和内部

研究人员最终为三类蛋白质找到了不同的途径：信号锚定蛋白，它穿过膜一次，蛋白质的起点朝向内部；尾部锚定蛋白，穿过膜一次，开始面向外部；以及多胞蛋白，它们多次穿过膜（并且似乎依赖于相同的途径，无论信号和尾部方向如何）

研究人员使用他们的筛选方法来测试哪些分子对每类OMM蛋白的正确递送、插入、质量控制或降解至关重要。他们发现，据他们所知，尾锚定蛋白不需要任何形式的伴侣才能到达OMM。信号锚定蛋白确实需要一种名为TTC1的新型伴侣，其在细胞中的作用以前是未知的

研究人员进行了进一步的实验来表征TTC1，并深入了解它如何与OMM蛋白相互作用。他们使用一个名为AlphaFold的人工智能系统生成人工智能衍生的TTC1模型，并利用这些模型确定了一个新的界面，TTC1通过该界面保持细胞主体中跨膜结构域的稳定。鳍