发育中的胚胎细胞如何改变使用增强子调节基因表达的方式

如果你在显微镜下观察神经细胞、肌肉细胞或皮肤细胞，它们看起来有着惊人的不同。然而，我们身体中的每一个细胞都有相同的DNA，并且是共同祖先的后裔€”受精卵细胞。我们观察到的多样性是由于分化而产生的€”发育过程中细胞成熟形成最终功能形式的过程

海德堡EMBL Furlong小组的新研究发现，随着细胞从特定的前体阶段（如成肌细胞）进入更成熟的功能形式（如肌肉），在分化过程中，基因如何被称为增强子的DNA控制区调节。这项研究最近发表在《自然遗传学》上

Furlong小组研究胚胎发育过程中驱动基因组调控的基本原理。他们关注的主要领域之一是增强子—调节基因表达的DNA控制区，通常与它们控制的基因相距很远（就DNA而言）。在这方面，增强子就像电灯开关，可以从远处“打开”或“关闭”基因

“增强子曾经被认为是占我们基因组97%的‘垃圾’非编码DNA的一部分，现在被认为对细胞功能和发育至关重要。然而，在它们被发现40多年后，我们仍然对它们的功能有很多不了解，”Eileen Furlong说，小组组长兼海德堡EMBL基因组生物学部门负责人。

科学家目前认为，增强子将信息传递给它们作为大DNA环或枢纽的一部分调控的基因。这允许增强子与“启动子”â进行物理相互作用€”位于基因起点的调控DNA区域。Furlong和她的团队最近对果蝇胚胎中发育中的神经和肌肉细胞中的近600种增强子和启动子进行了研究，以确定增强子-启动子相互作用与它们调节基因表达的关系

先前在该领域的研究显示了两种不同的调节模式。在某些情况下，增强子-启动子的相互作用只发生在基因表达时，因此两者之间的物理接近直接影响基因表达。这被称为“指导性”监管模式。但在其他情况下，科学家观察到增强子在基因表达前几个小时就开始与基因的启动子相互作用。这被称为“许可”调控模式，允许基因在表达之前很久就做好激活的准备

“尚不清楚为什么在某些情况下发现了一种形式的监管，而在另一种情况下却报告了不同的监管，”EMBL的研究人员科学家、这项研究的第一作者Tim Pollex说。“我们的研究直接解决了这个难题，我们表明这两种类型的调控在胚胎发生过程中共存。发育阶段是决定哪种调控模式更为主导的关键。”

在他们的研究中，研究人员检查了在果蝇胚胎的肌肉和神经元发育过程中，数百种增强子何时与其基因的启动子相互作用，特别是在基因表达开启或关闭的时候。

科学家们首先研究了细胞被指定的阶段，即胚胎决定哪些细胞将形成哪些细胞类型。在这个阶段，当细胞尚未处于成熟、分化的形式时，研究人员发现，许多发育促进剂或基因启动子的相互作用方式在未来的神经细胞或肌肉细胞之间惊人地相似（类似于共享的控制系统，如上图左侧所示）

此时，增强子和启动子在这些“允许”的环境中发挥作用，调节哪些基因被打开或关闭。科学家推测，这可能会使基因表达模式发生快速变化。它还可以帮助细胞变得更加灵活，甚至在必要时改变它们的命运

然而，一旦胚胎进一步发育，这些细胞分化为最终形式—一个更成熟的神经或肌肉细胞，增强子-启动子的相互作用变得更加多样、复杂和长程。它们也只在基因表达的时间和地点出现，是“指导性的”，而不是“预先形成的”或许可性的。此外，在分化的神经元和肌肉中，增强子-启动子相互作用对于神经元或肌肉特异性基因（更复杂和组织特异性的控制系统，如上图右侧所示）变得不同

“他们表明，在分化的组织中，不同组织之间的增强子-启动子相互作用是不同的，并且它们发生在基因表达时。因此，这种有指导意义的增强子启动子调控似乎是组织分化的一个古老特征，确保了具有不同功能的组织的发育。”