研究人员拍摄了一种重要受体的激活

一个国际研究小组成功地“拍摄”了一种重要受体的激活。他们在不同的时间点冷冻相关分子，并在电子显微镜下对其进行拍照。然后，他们能够按顺序放置这些静止图像。该序列逐步显示受体被激活时所经历的空间变化

弗里德里希·亚历山大大学的研究人员；t Erlangen-Nü；rnberg（FAU）对这项研究做出了重大贡献。这一结果现已发表在《自然》杂志上，可能在中期内开发出更有效的药物

细胞通过信号分子相互交流，这些信号分子通过被称为受体的特定接收结构进行检测。这些细胞包埋在细胞膜中，即包围细胞的薄层。一组特别重要的受体被称为GPCR

如果一个合适的信号分子附着在它们的外部，一个复杂的反应链就会启动。受体改变其空间结构，从而激活细胞内部附着在受体上的G蛋白。例如，这种蛋白质会离开，然后通过扩散穿梭到细胞中的一种酶，以调节这种酶，或者它可能会开启或关闭某些基因的转录。

FAU药物化学主席Peter Gmeiner教授博士解释道：“人类有800多个GPCR，每个GPCR都专门用于检测特定信号。”。“在我们的研究中，我们重点研究了一种特殊的GPCR，即β2-肾上腺素受体。它被肾上腺素激活，例如参与心肺功能的调节。”

因此，它也是开发治疗哮喘或心功能不全药物的重要可能起点。Gmeiner解释道：“然而，为了做到这一点，全面了解受体的激活及其附着的G蛋白是很重要的。”

现在公布的结果可能会做出重大贡献。由Georgios Skiniotis（斯坦福大学）领导的国际团队，包括Brian Kobilka（斯坦福大学的）、Peter Hildebrand（莱比锡大学和柏林夏里特大学的）和Peter Gmeiner，成功地一步一步地打破了受体激活的过程。研究人员使用了一种称为时间分辨低温电子显微镜的特殊方法。由受体和G蛋白组成的复合物在激活后不久在-150度下被电击冷冻

Gmeiner解释道：“在显微镜下，我们获得了一系列不同的框架。”。“不同的是，因为我们在显微镜下观察到的数千个分子从来都不是完全同步的。它们的自然流动性意味着一些分子在激活的稍早阶段被冻结，另一些则处于更晚期。”

这种“冲击冻结”可以在激活后的不同时间重复。由此获得的图像使研究人员能够在原子水平上一步一步地重建这一过程

Gmeiner解释道：“在我们的工作中，我们主要关注药物与β2-肾上腺素能受体结合后G蛋白空间结构的变化。”。他的团队为该项目的成功做出了重大贡献：他们成功地创造了一种与β；2-受体

FAU的科学家解释道：“这种强键稳定了由受体和G蛋白组成的复合物。”。通常，这项任务是由被称为衔接蛋白的蛋白质负责的。它们的作用就像分子口香糖，将复合体结合在一起

Gmeiner解释道：“然而，它们的工作做得很好，在低温电子显微镜下看不到任何过渡步骤。”。由于他的“超级肾上腺素”，研究人员能够在没有适配器蛋白的情况下进行研究。受体-G蛋白复合物在没有它们的情况下是足够稳定的

Gmeiner补充道：“只有在那时，我们才能让这场运动变得可见。”

研究结果可能有助于新药的开发，而不仅仅是那些对β；2肾上腺素受体。GPCR被认为在对抗疾病方面发挥着核心作用。今天批准的药物中，几乎有三分之一会影响这些受体的功能，例如通过加强或削弱信号向细胞的传递。Gmeiner希望，时间分辨低温电子显微镜应该更容易开发出针对特定需求的特别有效的药物，从而减少副作用

研究人员完全了解受体及其G蛋白的分子过程是至关重要的。参与当前项目的研究人员之一Brian Kobilka几年前获得的诺贝尔奖表明了这一点的重要性。他是第一个使用X射线晶体学在原子尺度和三种不同状态下确定GPCR三维结构的人。彼得·格迈纳实验室开发的一种特制药物也被用于这些实验