一项新研究为精准药物治疗血癌铺平了道路

Janus激酶2（JAK2）蛋白在调节造血和免疫反应中介导来自几种细胞因子受体的信号传导。人JAK2的体细胞突变导致组成型激活和细胞因子非依赖性信号传导，并成为从骨髓增生性肿瘤（MPN）到急性白血病和淋巴瘤的几种血液系统恶性肿瘤的基础。JAK2包含一个活性激酶结构域和一个非活性假激酶结构域。有趣的是，致病性突变主要发生在调节性假激酶结构域

由于其关键的致病作用，JAK2已成为重要的治疗靶点。目前批准的四种JAK2抑制剂可以缓解症状，但不会治愈患者或影响生存。这些药物靶向高度保守的激酶结构域，影响正常和突变的JAK2，由于副作用，带有黑盒警告，限制了它们在老年、心脏和癌症患者中的使用。对致病性JAK2的选择性抑制是药物发现的一个关键未决目标，需要对JAK2激活的调节有精确的机制理解

“为了了解JAK2生理和致病激活的分子和结构基础，我们使用单分子显微镜和红细胞生成素受体（EpoR）作为模型系统。

”与之前的几项研究相比，我们表明JAK2 EpoR复合物不是预形成的二聚体。相反，JAK2的激活是通过配体诱导的EpoR单体二聚化进行的，”坦佩雷大学的研究院研究员Teemu Haikarainen说；利用假激酶结构域介导的JAK2二聚化作为致病激活的机制

通过结合X射线晶体学、分子动力学模拟和人工智能引导的建模，对致病激活机制进行了更详细的分析。分析揭示了致病突变体不同的假激酶二聚化界面，并为其不同的激活机制提供了解释

此外，研究表明，假激酶结构域中的单个氨基酸突变导致全长JAK2的不同构象，这可能解释了它们不同的临床表现

“研究结果显著扩展了我们对正常和致病性JAK2激活的理解。该项目始于30年前，当时我们克隆了JAK2基因，并展示了其在细胞因子信号传导中的功能。我们随后的研究重点关注了假激酶结构域，发现了其在因子信号传导的调节功能，重要的是，证明了假激酶域是有效的药物靶点。

”我们相信，对突变驱动的JAK2过度激活的分子变化的新结构见解，现在为在不同疾病实体中选择性靶向假激酶结构和致病性的JAK2信号传导开辟了新的可能性，”坦佩雷大学的Olli Silvennoinen教授说。《科学进展》，“红细胞生成素受体和致病性JAK2信号传导中JAK2激活的分子基础”，作者：Bobin George Abraham、Teemu Haikarainen、Joni Vuorio、Mykhailo Girych、Annina T。Virtanen、Antti Kurttila、Christos Karathanasis、Mike Heilemann、Vivek Sharma、Ilpo Vattulainen和Olli Silvennoinen