从静态快照获取动态信息

想象一下，从比赛开始10秒时拍摄的一张静态照片中预测肯塔基德比的确切结束顺序

与研究人员使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究胚胎如何发育、细胞分化、癌症形成和免疫系统反应相比，这一挑战相形见绌

在今天发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中，来自芝加哥大学普利兹克分子工程学院和化学系的研究人员创建了TopicVelo，这是一种强大的新方法，可以使用scRNA-seq的静态快照来研究细胞和基因如何随时间变化

该团队采用了跨学科、协作的方法，融合了经典机器学习、计算生物学和化学的概念

PME分子工程与医学助理教授Samantha Riesenfeld说：“就无监督机器学习而言，我们使用了一个非常简单、成熟的想法。就我们使用的转录模型而言，这也是一个非常古老的想法。但当你把它们放在一起时，它们会做一些比你想象的更强大的事情。”

伪时间的问题

研究人员使用scRNA-seq来获得强大而详细的测量结果，但本质上是静态的

Riesenfeld说：“我们开发了TopicVelo来从scRNA-seq数据推断细胞状态转变。”。“从这种数据中很难做到这一点，因为scRNA-seq具有破坏性。当你以这种方式测量细胞时，你就会破坏细胞。”

这给研究人员留下了细胞被测量/破坏的瞬间的快照。虽然scRNA-seq提供了最佳的转录组范围快照，但许多研究人员需要的信息是细胞如何随着时间的推移而转变。他们需要知道细胞是如何癌变的，或者特定的基因程序在免疫反应中是如何表现的

为了帮助从静态快照中找出动态过程，研究人员传统上使用所谓的“假时间”。在静止图像中观察单个细胞或基因的表达变化和生长是不可能的，但该图像也捕捉到了在同一过程中可能更进一步的其他同类型细胞和基因。如果科学家们正确地将这些点连接起来，他们就可以深入了解这个过程随着时间的推移是如何变化的

连接这些点是很难的猜测，因为假设看起来相似的细胞只是在同一路径上的不同点上。生物学要复杂得多，每个基因都有错误的开始、停止、爆发和多重化学力

与传统的假时间方法不同，后者着眼于细胞转录谱之间的表达相似性，RNA速度方法着眼于这些细胞内mRNA的转录、剪接和降解的动力学

这是一项很有前途但很早的技术

作者在论文中写道：“RNA速度的前景和现实之间的持续差距在很大程度上限制了它的应用。”

为了弥补这一差距，TopicVelo搁置了确定性模型，转而采用&mdash；并从中收集见解；一个更困难的随机模型，反映了生物学不可避免的随机性

这篇论文的第一作者高说：“当你思考细胞时，它们本质上是随机的。”。“你可以有双胞胎或基因相同的细胞，它们长大后会非常不同。TopicVelo引入了随机模型的使用。我们能够更好地捕捉转录过程中对信使核糖核酸转录至关重要的潜在生物物理。”

机器学习展示了这一方式。团队还意识到，另一个假设限制了标准核糖核酸的速度。里森菲尔德说：“大多数方法都假设所有细胞基本上都在表达相同的大基因程序，但你可以想象，细胞必须在不同程度上同时进行不同类型的过程。”。解开这些过程是一个挑战

概率主题建模&mdash；传统上用于从书面文档中识别主题的机器学习工具&mdash；为UChicago团队提供了一个战略。TopicVelo不是根据细胞或基因的类型，而是根据这些细胞和基因所涉及的过程对scRNA-seq数据进行分组。这些过程是从数据中推断出来的，而不是由外部知识强加的

“如果你看一本科学杂志，它会围绕‘物理’、‘化学’和‘天体物理学’等主题进行组织，”高说。“我们将这一组织原理应用于单细胞RNA测序数据。因此，现在，我们可以按主题组织数据，如‘核糖体合成’、‘分化’、‘免疫反应’和‘细胞周期’。我们可以拟合每个过程特有的随机转录模型。”

根据Riesenfeld的说法，“这种方法有助于我们观察不同过程的动力学，并了解它们在不同细胞中的重要性。当存在分支点或细胞被拉向不同方向时，这尤其有用。”

将随机模型与主题模型相结合的结果令人震惊。例如，TopicVelo能够重建以前需要特殊实验技术才能恢复的轨迹。这些改进极大地拓宽了潜在的应用领域

Gao将论文的发现与论文本身进行了比较&mdash；许多领域的研究和专业知识的产物

“在PME，如果您