科学家将卵母细胞特异性组蛋白H1FOO与更好的iPS细胞生成联系起来

由CiRA前博士后Akira Kunitomi博士（目前是Gladstone心血管疾病研究所的研究员）和ID Pharma Co.，有限公司领导的联合研究小组发现了卵细胞特异性连接组蛋白H1FOO在提高重编程效率和对预处理和naï的同质性方面的关键作用；ve多能国家。这项研究发表在《干细胞报告》上

尽管传统的重编程产生具有“启动”特征的人类诱导多能干细胞，类似于植入后成表细胞，转化为胚胎外组织的潜力有限，但“幼稚”多能干状态显示出与植入前成表细胞和小鼠iPS细胞更相似的特性，从而使它们能够分化为胚胎和胚胎外谱系

尽管启动和天真的人类iPS细胞使生物医学取得了以前难以想象的进步，但用于基础研究和医学目的的iPS细胞的主要挑战是其异质性。传统的重编程方法仍然是一个随机过程，因此，许多研究人员继续寻求更有效和精确的方法来产生同质的iPS细胞

在他们最近的研究中，合作研究团队检查了母体特异性连接体组蛋白H1FOO作为完善重编程过程的候选因素的潜力。研究人员通过连接一个不稳定结构域（DD）来改造H1FOO，这样他们就可以通过化学方式操纵其降解并仔细调节其水平

当与Yamanaka因子联合使用时（OSKL，MYC被LMYC取代以避免肿瘤发生），他们发现H1FOO-DD显著提高iPS细胞的生成效率，无论使用何种基因递送系统

尽管基因表达和表观遗传学分析没有发现仅使用OSKL或与H1FOO-DD组合的重编程之间有任何有意义的差异，但它们确实揭示了通过使用H1FOO-DD，独立产生的iPS细胞显示出更相似的基因表达模式，从而表明同质性和再现性的改善

值得注意的是，对独立iPS细胞系之间表达高度可变的基因的分析表明，H1FOO将这种变异性降低了近一半。至关重要的是，这些基因中的许多都参与了基因表达调控，因此证明了H1FOO-DD更严格地指导重编程过程的能力

此外，研究人员还观察到，通过H1FOO-DD重编程产生的iPS细胞更善于分化为内胚层（三个原胚层之一）和心肌细胞（一种中胚层细胞类型）

研究小组通过检查H1FOO-DD改善重编程的潜在机制来继续他们的研究。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现，用H1FOO-DD重新编程不仅能更早、更高地表达多能性相关基因，还能抑制与先天免疫反应、炎症和凋亡（程序性细胞死亡）相关的基因表达

特别是，H1FOO-DD增加了被归类为成功重新编程的细胞的比例，同时减少了被认为经历了不完全或不成功重新编程

鉴于H1FOO作为染色质重塑因子的作用，研究人员还检查了染色质区域的可及性。与基因表达分析的结果一致，当H1FOO-DD作为重编程因子时，染色质区域，特别是附近的多能性标记物，开放得更早，更容易进入

进一步的分析表明，在H1FOO-DD的重编程过程中，POU和KLF/SP转录因子家族被更早地激活。这些结果表明，H1FOO-DD有助于更有效和及时地协调重编程，以增强iPS细胞的生成

研究人员接下来将重点放在下游效应器上，通过在重编程早期检查差异表达的基因，帮助介导H1FOO-DD对iPS细胞生成的积极影响。通过这项分析，当H1FOO-DD被纳入重编程因子时，他们确定了19个上调和两个下调的基因

研究团队单独检查了这些基因，以确定它们是否影响启动和幼稚的重编程，并发现FKBP1A或APOE过表达可改善重编程。由于APOE先前被报道在重编程过程中高度表达，研究人员将注意力集中在FKBP1A上，希望揭示成功重编程的新分子机制

值得注意的是，他们发现，虽然单独使用OSKL进行重编程确实会增加FKBP1A的表达，但H1FOO-DD的加入会显著增强FKBP1A。通过重新检查他们已经收集的基因表达和染色质可及性数据，这一观察结果得到了进一步的支持

FKBP1A是一种参与免疫抑制的亲免疫蛋白，可与TGFBR1相互作用并抑制TGFBR1，TGFBR1反过来促进间充质-上皮转化（MET）并提高重编程效率

因此，研究人员假设FKBP1A在抑制先天免疫和抑制TGFBR1介导的MET方面的功能可能是H1FOO-DD提高重编程效率的原因。

值得注意的是，他们发现，通过OSKL和FKBP1A过表达的组合进行重编程可导致类似的TGFBR1抑制、MET增强、先天免疫反应抑制和细胞凋亡，就像H1FOO-DD用于启动重编程时一样

最后，因为早期的基因表达分析表明，除了增强启动的重编程外，H1FOO-DD还诱导了