解读从干细胞到神经元的旅程：研究揭示了开关背后持续的基因表达变化

RIKEN的研究人员揭示了基因表达模式的逐渐变化如何驱动小鼠神经干细胞（NSCs）的细胞命运转换

中枢神经系统中所有主要的神经元类型的细胞都是通过NSCs分裂成中间祖细胞（IPC）而产生的，IPC又分裂成成熟的神经元

从NSCs到IPC的转变被认为是一个离散事件，因为IPC缺乏与NSCs相同的多能性和径向形状，并且没有细胞表现出NSCs和IPC之间的中间特征。然而，单细胞的RNA测序分析表明，从NSCs到IPC，基因表达不断变化

因此，虽然转化是突然的，但基因表达的潜在变化在分化过程中是逐渐进行的

RIKEN脑科学中心主任Ryoichiro Kageyama对这一明显相互矛盾的证据很感兴趣。他说：“我们想调和这些相互矛盾的观察结果。”

转录因子是控制基因表达的蛋白质。此前，Kageyama的团队已经证明，调节NSC分化的转录因子以振荡方式表达。特别是，转录因子Hes1表达的振荡抑制了促进神经元细胞命运的基因（如Neurog2）的表达，使NSCs在NSC状态和IPC样状态之间交替

Kageyama指出：“具有IPC样状态的NSCs在细胞分裂后分化为IPC。”

现在，Kageyama和两位同事揭开了Hes1表达被抑制的机制，从而在大脑皮层发育过程中诱导小鼠NSCs进入IPC样状态

三人组发现，Hes1调节的Neurog2振荡导致T-box脑蛋白2（Tbr2）的积累，Tbr2是一种与Hes1启动子结合以关闭Hes1表达的转录因子。这项研究发表在《发育细胞》杂志上

Kageyama说：“当Tbr2达到一定水平时，它有效地抑制了Hes1，Hes1驱动IPC分化。”

暂时消除Tbr2表达导致Hes1表达增加，NSC分化减少，证实Tbr2在推动NSC逐渐转化为IPC中起着关键作用

NSCs表现出分化的细胞样基因表达模式以及干细胞中的典型表达模式的发现令人惊讶。Kageyama说：“神经干细胞的基因表达模式比以前认为的更加多样化。”

由于目前的数据表明，振荡基因表达状态对NSCs的多能性和有效增殖很重要，Kageyama的团队打算探索这些振荡基因表达状况如何促进NSCs的细胞周期进程 More information: Hiromi Shimojo et al, The Neurog2-Tbr2 axis forms a continuous transition to the neurogenic gene expression state in neural stem cells, Developmental Cell (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.04.019

Journal information: Developmental Cell