蛋白质尾部的长短：它们如何帮助膜插入并可能影响遗传疾病

每个活细胞周围的脂肪膜都是一个充满活力的环境，无数生物过程都在这里发生。该膜保护细胞免受周围环境的影响，并将其分成内部隔室；它负责新陈代谢、能量产生、与其他细胞的交流等等。这些过程中的大多数是由嵌入细胞膜内的蛋白质完成的

在最近发表在《自然通讯》上的一项新研究中，魏茨曼科学研究所Nir Fluman博士实验室的研究人员透露，数千种蛋白质依靠其“尾巴”成功嵌入膜中并发挥其功能。研究人员进一步表明，这些尾巴的变化可能是人类罕见遗传疾病的原因

虽然有些蛋白质只穿过一次膜，但许多蛋白质会穿过几次，就像一根线被织成一块布一样。这些蛋白质由三个结构元件组成：嵌入膜内的螺旋、连接这些螺旋的环和尾部——在第一个螺旋的开始和最后一个螺旋的结束处发现的蛋白质“线端”

几十年前，将大部分蛋白质螺旋编织到膜中的缝纫机般机制被破译。作为包埋过程的一部分，核糖体——细胞的蛋白质生产机器——附着在膜上，每当一个螺旋被推出生产线，因为链中的下一个螺旋正在生产时，缝纫机就会抓住它并将其编织到膜中

然而，在工艺的最后阶段，当最后的螺旋仍然卡在管道中并且缝纫机无法接近时，可能会出现问题。如果螺旋不能成功地编织到细胞膜中，整个蛋白质将无法发挥作用

在这项由魏茨曼生物分子科学系Fluman实验室的Ilya Kalinin和Hadas Peled Zehavi博士领导的新研究中，研究人员试图揭示最终螺旋问题的进化解决方案

众所周知，一些蛋白质有一个内置的解决方案：它们的尾巴足够长，以确保在生产时，最后一个螺旋被推出生产线，以便在蛋白质生产结束之前成功地编织到膜中。相比之下，许多蛋白质（人体内约有1400种）就没那么幸运了：它们的尾巴太短了

研究人员发现，在进化过程中，这些短尾巴发展出疏水性，这意味着它们排斥水并强烈吸引脂肪脂质。这可能有助于它们从脂肪膜的内侧穿过到其外侧，从而将最终的螺旋线放置在膜内

然而，由于脂肪膜的厚度，仅增加疏水性是不够的；需要额外的过程来帮助尾部穿过膜。为了识别这一过程，研究人员逐一沉默了所涉及的每一种机制，他们发现破坏一种名为YidC的蛋白质会阻止最终的螺旋被编织到膜中

YidC的发现解释了为什么在进化过程中，短尾具有疏水特性。与缝纫机机制不同，缝纫机机制使用确保蛋白质通过的通道不加选择地运输蛋白质片段通过膜，YidC使宽脂肪膜的特定部分变平，从而只帮助已经天然疏水的部分更容易穿过膜。这有效地解决了最终螺旋的问题

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有了这些发现，研究人员决定研究短尾巴的问题是否可以解释人类的一些罕见遗传疾病。他们使用包含患者DNA基因序列的数据库，确定了五种由导致短尾疏水性丧失的突变引起的遗传疾病，包括一种与癫痫有关的罕见遗传缺陷和另一种与炎症有关的遗传缺陷

研究人员能够追踪其中两种疾病的机制，并意识到在这两种疾病中，细胞都未能在蛋白质的最终螺旋中编织，导致蛋白质功能失调。此外，这些蛋白质无法到达其正确的目的地——它们应该在其中发挥作用的细胞器——而是被发现在另一个处理错误蛋白质的细胞器内

Fluman说：“膜蛋白中的数千种突变会导致人类疾病，我们对其中大多数都不了解。”。“如果我们能发现哪些蛋白质序列对将这些蛋白质带入膜中以使其发挥作用很重要——就像我们澄清短尾的动力学一样——我们就能更好地理解这些神秘的遗传疾病，并寻找有效的治疗方法。”